[发明专利]同种异体CAR-T细胞疗法

说明书

本发明涉及硫酸葡聚糖或其药学上可接受的盐在同种异体CAR‑T细胞疗法中调节白细胞活化中的用途。硫酸葡聚糖可与同种异体CAR‑T细胞一起使用，以实现类似于自体CAR‑T细胞疗法中获得的活化模式。因此，硫酸葡聚糖或其药学上可接受的盐能够抑制与同种异体CAR‑T细胞疗法相关的非特异性白细胞活化。

技术领域

本发明一般涉及同种异体CAR-T细胞疗法，并且特别地涉及与同种异体CAR-T细胞疗法相关的白细胞活化的调节。

背景技术

嵌合抗原受体(CAR)T细胞是已被基因工程化以产生人工T细胞受体的T细胞。CAR(也称为嵌合免疫受体、嵌合T细胞受体或人工T细胞受体)是已被工程化以赋予T细胞靶向特定抗原的能力的受体蛋白。所述受体是嵌合的，因为它们将抗原结合和T细胞活化功能结合到单个受体中。更详细地说，CAR通常由三个区域或结构域组成：胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。

胞外结构域是暴露于T细胞外部并与潜在靶分子(即抗原)相互作用的受体区域。它通常由三个主要组分组成：结合抗原的抗原识别区、引导受体蛋白进入内质网的信号肽和使受体更易于结合的间隔区。抗原识别区负责将CAR-T细胞靶向表达特定抗原的癌症或肿瘤细胞，并且通常由单链可变片段(scFv)组成。scFv是由免疫球蛋白的轻(VL)链和重(VH)链组成的嵌合蛋白，所述轻(VL)链和重(VH)链与短接头肽连接。这些VL和VH区是根据它们与靶抗原的结合能力预先选择的。两条链之间的接头由亲水性残基组成，其中含有甘氨酸和丝氨酸段以提高灵活性，以及谷氨酸和赖氨酸段以增加溶解度。间隔区是位于抗原识别区与T细胞外膜之间的小的结构域。理想的间隔区增强了scFv受体头部的灵活性，从而减少了CAR与其靶抗原之间的空间限制。这促进了CAR-T细胞与癌细胞之间的抗原结合和突触形成。间隔区通常基于来自免疫球蛋白G(IgG)或分化簇8(CD8)的铰链结构域。

跨膜结构域是由跨越细胞膜的疏水性α螺旋组成的结构组分。此结构域对于受体整体的稳定性很重要。通常，使用来自胞内结构域的最接近膜的组分的跨膜结构域。已知CD28跨膜结构域会产生高度表达的稳定受体。

抗原与外部抗原识别区结合后，CAR受体聚簇在一起并传输活化信号。胞内结构域是使T细胞内部的信号传导持续存在的受体内部细胞质末端。正常的T细胞活化依赖于存在于CD3ζ细胞质结构域中的基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的磷酸化。为了模拟此过程，CD3ζ的细胞质结构域通常用作主要的CAR胞内结构域组分。

除了CD3信号传导之外，T细胞还需要共刺激分子来活化。出于此原因，CAR受体的胞内结构域通常还包括来自共刺激蛋白的一个或多个嵌合结构域，诸如CD28、4-1BB(也称为CD137)或OX40。

CAR-T细胞疗法使用了各种抗原，具体取决于待治疗的特定癌症类型。此类抗原的实例包括用于B细胞源性癌症的CD19，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；用于难治性霍奇金淋巴瘤的CD30；用于急性髓系白血病(AML)的CD33、CD123和fms样酪氨酸激酶3(FLT3)(也称为CD135)；和用于多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原(BCMA)。

CAR-T细胞可来源于从患者自身血液中获得的T细胞，即所谓的自体CAR-T细胞，或来源于供体的T细胞，即所谓的同种异体CAR-T细胞。自体T细胞一直是CAR-T细胞疗法早期发展的主要焦点。然而，自体CAR-T细胞疗法有几个缺点。首先，为个体患者制备的产品的制造成本非常高。例如，第一个FDA批准的患者来源的，即自体CAR-T细胞产品的价格为每位患者475,000美元。其次，并非总是能够从患者身上收获足够数量的T细胞，特别是对于可能因疾病或先前的化疗而出现淋巴细胞减少的癌症患者。其他潜在问题包括产品可变性和质量控制、自体CAR-T细胞制造期间的疾病进展、肿瘤细胞污染的风险和T细胞功能障碍。