[发明专利]用于抑制GAPDH的噁噻嗪化合物

说明书

用某些噻嗪样化合物和/或相关化合物抑制GAPDH的方法。

技术领域

本公开涉及通过施用本公开的一种或多种抗GAPDH剂来治疗、抑制、预防或减少个体的病症和疾病的组合物和方法。

背景技术

甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)参与大量复杂的细胞通路。除了在基础条件下大部分GAPDH所在的细胞质外，GAPDH还存在于颗粒部分，例如细胞核、线粒体和小囊泡部分。当细胞暴露于各种应激源时，会发生GAPDH的动态亚细胞重新分布。特别是，GAPDH是能量代谢和通过细胞质中的有氧糖酵解产生ATP和丙酮酸的重要酶。虽然增加的GAPDH基因表达和酶促功能与细胞增殖和肿瘤发生有关，但例如氧化应激等条件会损害GAPDH催化活性并导致细胞衰老和凋亡。已经鉴别了GAPDH的各种相互作用配偶体，包括蛋白质、各种RNA种类和端粒DNA，但GAPDH对细胞增殖影响的潜在机制仍不清楚。

几项研究表明，GAPDH具有独立于其在糖酵解中的典型作用的多效性。GAPDH功能多样性主要是由于不同氨基酸残基的翻译后修饰所致或由于蛋白质-蛋白质相互作用改变了其从细胞溶胶到细胞核、线粒体或细胞外微环境的定位所致。GAPDH的非糖酵解功能包括调节细胞死亡、自噬、DNA修复和RNA输出，并且在生理和病理条件例如癌症和神经退行性病症中，观察到它们。

GAPDH的寡聚状态及其聚集倾向主要取决于各种信号分子。该酶的氧化还原敏感性半胱氨酸残基，包括活性部位的Cys-152，也是活性氧(reactive oxygen specie,ROS)或活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的靶标，因此，GAPDH聚集受其他几种诱导细胞氧化应激/硝化应激的刺激的影响。除了癌症，这种酶的多功能性决定了GAPDH改变与其他几种疾病有关，尤其是神经退行性病症，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)。

GAPDH的非糖酵解作用包括生理病理功能，例如基因表达调节、DNA修复和复制、神经退行性变、发病机制、细菌毒力、管状成束(tubular bundling)、蛋白质-蛋白质相互作用、RNA输出以及细胞凋亡和自噬。例如，已发现GAPDH在细胞周期S期期间，在组蛋白H2B基因的转录诱导中作为Oct-1共激活剂复合物的关键组分起作用。有趣的是，GAPDH直接与Oct-1相互作用，并且它具有可以与一般的转录机制相关的内在激活结构域。

GAPDH还可以充当细胞中的葡萄糖传感器，刺激自噬降解。事实上，在葡萄糖饥饿期间，AMPK依赖性GAPDH磷酸化对于SIRT1激活和自噬刺激至关重要。在这些条件下，细胞质GAPDH被激活的AMPK磷酸化，促进GAPDH重新分布到细胞核中。在细胞核内，GAPDH直接与SIRT1相互作用，取代SIRT1的阻遏物并增强SIRT1脱乙酰酶活性。一般而言，除了与胞质定位有关之外，其中它在糖酵解中的主要作用得到了很好的表征，GAPDH的多种活性还与其向细胞核或不同亚细胞区室的易位有关。

细胞核GAPDH参与多种功能，例如自噬和细胞死亡、DNA修复、保护端粒免于快速降解。GAPDH在细胞核中的聚集促使其糖酵解活性下降。在氧化应激期间，当DNA受损时，同时发生GAPDH的亚硝基化和向细胞核易位，并且它可以与聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)结合或直接与受损的DNA结合。在这些应激条件下，PARP1被受损的DNA激活并使用NAD⁺合成聚(ADP-核糖)。此外，易位到细胞核的GAPDH结合并激活PARP1。PARP1的过度激活会耗尽细胞内NAD⁺，因此GAPDH的NAD⁺结合位点变得游离，并且该酶获得结合DNA的能力。如果单链DNA片段含有切割位点，则GAPDH会与这种损伤形成稳定的共价加合物。因此，GAPDH与DNA形成不可逆复合物似乎是自杀事件，该事件在多次损伤累积的情况下会阻碍DNA修复，并且可能是导致细胞死亡的因素。