[发明专利]含有抗坏血酸的可注射式水性植入物制剂

说明书

本发明涉及：一种用于口腔组织再生的可注射式水性植入物制剂，其已通过伽马射线或X射线辐照灭菌，并可通过锥形系统和18#(0.838mm内径)25.4mm长的套管以不超过60N的力挤出，该制剂包含25w/w％至45w/w％的通过筛分确定尺寸为50至200pm的源自天然骨的纳米结晶羟基磷灰石颗粒与通过0.5mm筛的天然交联纤维胶原材料碎片的混合物，其中纳米结晶羟基磷灰石与胶原的重量比为1.8至4.5，所述制剂含有至少0.05％(w/w)的抗坏血酸；以及用于制备上述可注射式水性植入物制剂的方法。

技术领域

本发明涉及一种含有抗坏血酸的新型可注射式水性植入物制剂及用于制备新型可注射式水性植入物制剂的方法。

背景技术

牙周病的风险因素有很多，如口腔卫生不良、吸烟、糖尿病、肥胖、遗传倾向、年龄和社会经济状况，这些因素促进细菌积聚、生物膜形成和牙龈沟感染，从而形成牙龈炎或齿龈炎。如果不治疗，炎症会沿着牙根发展，导致PDL和周围牙槽骨的破坏，进而被称为牙周炎。随着牙周病的进展，牙齿和软组织之间会形成囊袋，囊袋继续生长，直到牙齿失去稳定性并可能脱落。牙周病的临床症状包括软组织炎症、(组织)探测出血，可能伴有化脓和牙槽骨的放射丢失。牙医可以使用探针测量牙周囊袋的深度，即软组织或骨与牙齿之间的深度(称为临床(牙齿)附着丧失)，从而确定牙周病的存在和程度。

引导组织再生(GTR)是治疗牙周结构缺失的一种广泛应用的外科手术方法。在该手术中，牙周病医师通过切开软组织来抬起皮瓣，从而接近病根和周围的骨骼。下一步是使用合适的手动器械、超声波或激光装置对病变骨、软组织和牙根表面进行清创，去除病变组织，并对根表面进行刮除和刨平。清创术后，较大的骨缺损用骨再生材料填充。如EP-B1-1676592中所述的购自Geistlich Pharma AG的引导组织再生屏障被放置在深层骨缺损的骨再生材料上。牙周病医师用适当的缝线缝合皮瓣。然后，对牙龈、上皮附着体、骨以及骨与牙之间的牙周附着体进行改造。虽然这一手术是有效的，但牙龈切口会引起患者不适、疼痛、肿胀、牙龈退缩、牙齿敏感、愈合时间长，并增加再次感染的可能性。

许多天然和合成材料及组合物已被用作骨缺损部位的骨再生材料。

一种公知的天然骨传导骨替代材料(可促进牙周骨缺损中的骨生长)是购自Geistlich Pharma AG的Geistlich该材料通过美国专利5,167,961号和5,417,975号中所述的方法由天然骨制成，该材料能够保存天然骨的小梁结构和纳米结晶体结构，从而形成不会或非常缓慢被再吸收的良好的骨传导基质。

为了减少与牙龈切口相关的上述缺陷，需要一种可注射式植入物制剂。

为注射到牙周囊袋中时便于患者接受，并使用注射器方便地手动注射，可注射式水性植入物制剂应可通过直径不大于18#(内径0.838mm)的套管或针的套管挤出，优选使用不超过60N的力。

为了实现最佳口腔组织再生，为了牙槽骨、牙根牙骨质或牙周膜的再生，理想的是注射的植入物制剂提供接近发生此类再生的自然体内环境的羟基磷灰石和胶原的基质。

源自天然骨的羟基磷灰石比合成(非生物)羟基磷灰石或陶瓷更接近发生再生的自然体内环境。

通过研磨源自天然骨的羟基磷灰石获得的颗粒比研磨合成羟基磷灰石或陶瓷获得的圆形颗粒具有更不规则的纵向形状：因此，其具有更高的堵塞18#套管的风险。参见图5，左侧表示源自天然骨的纳米结晶羟基磷灰石颗粒的扫描电子显微照片(SEM)，右侧表示合成β-TCP颗粒的SEM。因此，通过套管挤出含有合成羟基磷灰石或陶瓷颗粒的制剂的结果只能部分预测含有源自天然骨的羟基磷灰石颗粒的类似制剂的挤出。