[发明专利]用于癌症治疗的EGFR抑制剂

说明书

本申请涉及6种特定的杂环化合物、含有所述杂环化合物的药物组合物及所述杂环化合物的医学用途。所述化合物被描述为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂并且因此可用于癌症，尤其是非小细胞肺癌的治疗。(式)

本发明提供了作为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂的化合物，所述化合物的生产，含有所述化合物的药物组合物及所述化合物作为治疗活性物质的用途。

本发明提供了选自以下的新型化合物：

2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；

或药用盐。

HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的介质。受体家族包括四个不同的成员，即表皮生长因子受体(EGFR，ErbBl，或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。在配体结合后，受体形成同二聚体和异二聚体并且固有酪氨酸激酶活性的随后激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001年2月；2(2):127-37)。EGFR通过过表达或突变去调节已经牵涉许多类型的人类癌症，包括结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈癌和肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多年来已经开发了若干EGFR靶向剂(Ciardiello,F.和Tortora,G.(2008).EGFR antagonists incancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。厄洛替尼(Erlotinib)一种可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在许多国家被批准用于复发性NSCLC的治疗。