[发明专利]具有吡咯并嘧啶骨架的新型的磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐

说明书

本发明的课题为提供具有优异的抗肿瘤效果的具有吡咯并嘧啶骨架的新型的磷酸酯或其药学上可接受的盐、以及与烷基化剂和/或放射线疗法联合使用的肿瘤的预防和/或治疗方法。通过本发明的一个方式，本发明的解决手段在于提供下述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及与烷基化剂和/或放射线疗法联合使用的肿瘤的预防和/或治疗方法。

技术领域

本发明涉及具有优异的抗肿瘤效果的具有吡咯并嘧啶骨架的新型的磷酸酯或其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及具有吡咯并嘧啶骨架的新型的磷酸酯或其药学上可接受的盐与烷基化剂和/或放射线疗法的联合使用。

背景技术

以细胞的增殖异常为特征的肿瘤现在也仍旧是需要有效的治疗方法的难治性疾病。肿瘤的细胞增殖也需要核酸的生物合成，参与其生物合成的分子的模拟化合物作为扰乱肿瘤的核酸代谢的核酸代谢拮抗剂被进行着全力开发。

但是，即使发现了具有高效力的核酸代谢拮抗作用的化合物，也多在毒性或药代动力学的方面存在问题，这样的化合物在临床上无法成为有用的药剂。为了克服这样的问题，最大限度发挥本来的效力，有时将这样的化合物转变为前药。由此，只要化合物具有抗肿瘤效果，就可以期待化合物的药代动力学的改善、以及对癌组织的作用选择性提高。但是，即使存在这样的希望，将具有高效力的核酸代谢拮抗作用的化合物转变为前药而制成临床上有用的药剂也并不容易。

作为具有吡咯并嘧啶骨架的化合物，报道有具有4-氨基-5-卤代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的脱氧核糖核苷衍生物(非专利文献1、2、3、4)。而且，报道有在5位具有碘的脱氧核糖核苷衍生物(专利文献1)。但是，并没有教导对应于这些核苷衍生物的核苷酸衍生物的记载。

另外，报道有具有4-氨基-5-卤代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的脱氧核糖核苷酸衍生物(专利文献2、3)。另外，报道有在脱氧核糖核苷酸的5位具有氟的衍生物(专利文献3)。此外，报道有具有4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的脱氧核糖核苷酸(专利文献1)。但是，对这些核苷酸衍生物并没有教导对应的核苷衍生物的前药的记载。

此外，还报道有在3’位具有磷酸酯的核糖核苷酸衍生物(非专利文献5)。但是，这些核苷酸衍生物并没有在吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的5位具有卤素的化合物的记载，也没有教导对应的核苷衍生物的前药的记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2013/009735

专利文献2：WO 2014/124430

专利文献3：WO 2017/165489

非专利文献

非专利文献1：Li等、Acta Cryst.2014，E70，o120

非专利文献2：Perlikova等、ChemMedChem，2013，8，832-846

非专利文献3：Naus等、Bioorg.Med.Chem，20，2012，5202-5214

非专利文献4：Brown等、J Med Chem.2016 July 28；59(14)：6860-6877

非专利文献5：Ikehara等、ChemicalPharmaceutical Bulletin 1966，14(12)，1338-46

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明提供一种具有嘧啶骨架的化合物，其具有比具有嘧啶骨架的现有化合物更优异的安全性，并且显示高抗肿瘤效果。并且，本发明提供该具有嘧啶骨架的化合物、与烷基化剂和/或放射线疗法的联合使用疗法。

用于解决技术问题的技术方案