[发明专利](S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的配制品

说明书

本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a.(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，b.羟基乙酸淀粉钠，和c.硬脂酰富马酸钠。本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a.(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，b.交聚维酮，和c.硬脂酰富马酸钠。所述组合物可用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘。本文提供了一种用于制造所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺与羟基乙酸淀粉钠一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和羟基乙酸淀粉钠共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。本文提供了一种用于制造所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺与羟基乙酸淀粉钠一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和交聚维酮共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

1.相关申请交叉引用

本申请要求2020年6月3日提交的印度临时申请号202011023329和2019年7月15日提交的印度临时申请号201911028435的优先权权益，将所述申请中任一项的披露内容通过引用以其全文并入本文。

2.技术领域

本发明涉及包含化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的药物组合物。本发明还涉及它们的制备方法以及它们作为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘的药物的用途。

3.背景技术

囊性纤维化(CF)是一种由编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CF transmembraneconductance regulator，CFTR)的基因中的突变引起的致命性遗传疾病，CFTR是一种参与多个器官(包括肺)中的盐和液体运输的蛋白激酶A(PKA)激活的上皮阴离子通道。大多数CF突变或者减少细胞表面的CFTR通道的数量(例如合成或加工突变)或者损害通道功能(例如门控或电导突变)或者两者。本发明披露了包含恢复或增强突变体和/或野生型CFTR的功能以治疗COPD、CF、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘的化合物的药物组合物。

支气管扩张是一种慢性疾病，其特征在于支气管的异常和永久性扩张，导致慢性咳嗽、痰液产生和气道反复细菌感染(Martinez-Garcia等人，Chest.[胸]2005年8月；128(2)：739-45；Wilson等人，Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]1997年8月；10(8)：1754-60)。支气管扩张一般分为囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张(King等人，InternMed J.[内科医学杂志]200636(11)：729-737)。支气管扩张患者由于频繁恶化而具有高发病率，这会损害生活质量并加剧对抗生素的耐药性，导致肺功能下降。因频繁使用初级和二级医疗保健也会造成巨大的社会经济影响，经济负担估计与COPD相似(Polverino等人，EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]2017年9月9日；50(3))。与一般人群相比，支气管扩张患者的经年龄调整的死亡率大约高出两倍(Quint等人，Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]2016年1月；47(1)：186-93)。支气管扩张患者与CF患者有一些相似之处，诸如气道的放射学扩张、支气管壁增厚、粘液堵塞和过度充气。