[发明专利]作为XIa因子抑制剂的大环衍生物

说明书

大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途，具体公开了式(I)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。

本申请主张如下优先权：

申请号：CN201910668575.3，申请日：2019年07月23日。

技术领域

本发明涉及一类新的大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。

背景技术

抗血栓药物主要分为抗血小板药品(如氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等)、抗凝血药品(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等)和溶血栓药物(如尿激酶、链激酶、纤溶酶等)。在临床应用之中，抗血小板药品和抗凝血药品主要用于预防动脉和静脉血栓，溶血栓药物用于血栓的溶解。由于近年来我国心脑血管疾病发病率持续上升，抗血栓药物的销售额也稳步增长，增速一直维持在15-20％之间，2016年的销售额已经接近200亿元，未来随着老龄化的加剧，预计心脑血管疾病的发病率仍将居高不下，抗血栓药物市场规模仍将持续增长。

抗凝血药物可广泛用于急性冠脉综合症、脑卒中、短暂性脑缺血、深静脉栓塞、肺静脉栓塞、外周动脉粥样硬化闭塞症等多种动脉和静脉血栓的治疗和预防，在各项权威指南中具有重要地位。特别是近年上市的新型口服抗凝药也陆续进入权威指南，并凭借在临床试验中表现出的较好疗效和安全性取代华法林、肝素等传统抗凝药成为指南推荐首选药物。

人体凝血过程包含两个过程：内源性途径和外源性途径及一个共同途径。外源性途径是指在损伤和各种外来刺激下，组织因子和活化的因子VII(FVIIa)结合形成复合物，然后该复合物再激活因子X(FX)形成活化的FX(FXa)。FXa再将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自于血液。通过级联反应激活因子XI(FXII)，活化的FXII(FXIIa)激活因子XI(FXI)，活化的FXI(FXIa)激活因子IX(FIX)，活化的FIX(FIXa)进而激活FX。后面通过共同途径产生凝血酶，凝血酶又反过来可以激活FXI。

出血风险是抗血栓药物的主要问题。因此，针对内源性途径，而对外源性和共同途径无影响的凝血因子是理想的抗血栓药物靶点。鉴于FXI/FXIa在凝血途径和凝血过程中的独特作用，以及FXI基因缺陷可防止血栓形成，并不显著增加出血风险的重要特征，FXI/FXIa已成为新型抗凝血药物研发的重要靶点。FXI酶原蛋白是1个160-kDa、通过二硫键连接的具有相同亚基的二聚体，每个亚基包括4个“苹果域”和1个C末端催化域，FXI被激活后成为具有酶活性的FXIa，通过催化域对下游的酶原蛋白FIX进行剪切，使之激活。

以FXI/FXIa为靶点的抗血栓药物包括反义药物、单抗和小分子抑制剂，分别有药物进入临床研究阶段，其中，反义药物进展最快，已完成了关键的临床II期试验并取得阳性结果，在人体中证实了以FXI/FXIa为靶点的抗血栓药物的有效性和安全性。

目前，有多家公司有大环类衍生物做为FXIa抑制剂的专利报道，例如BMS的专利WO2011100401，WO2011100402，WO2013022814，WO2013022818，WO2014022766，WO2014022767，WO2015116882，WO2015116885，WO2015116886和WO2016053455；Merck公司的专利WO2017074832和WO2017074833；东阳光药业有限公司的WO2018133793。这些专利报道的大环化合物活性普遍较高，但是由于分子量较大，在体内的药代动力学结果均不理想。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，