[发明专利]用于制备XPO1抑制剂以及用于制备XP01抑制剂的中间体的方法在审

专利信息
申请号: 202080048243.6 申请日: 2020-05-01
公开(公告)号: CN114040909A 公开(公告)日: 2022-02-11
发明(设计)人: B·C·奥斯塔德;D·G·罗伊 申请(专利权)人: 卡尔约药物治疗公司
主分类号: C07D249/08 分类号: C07D249/08;C07D403/12
代理公司: 北京市金杜律师事务所 11256 代理人: 吴亦华;吴斌
地址: 美国马*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 用于 制备 xpo1 抑制剂 以及 xp01 中间体 方法
【说明书】:

发明提供了一种用于制备作为合成塞利尼索((Z)‑3‑(3‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑N'‑(吡嗪‑2‑基)丙烯酰肼)的有用关键中间体的(Z)‑3‑(3‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙烯酸(称为结构式(III)的化合物)的改进方法。该方法包括在催化剂、有机碱和含醚溶剂的存在下结构式(I)的化合物(如本文描述)与结构式(II)的化合物(如本文描述)的反应。所形成的结构式(IIIa)的化合物(如本文描述)的后续水解在不分离该结构式(IIIa)的化合物的情况下进行,从而以高的产率和立体选择性提供该结构式(III)的化合物。

相关申请

本申请要求于2019年5月1日提交的美国临时申请号62/841,649的权益。以上申请的全部传授内容通过引用并入本文。

背景技术

塞利尼索(Selinexor)是一种用于治疗和/或预防与CRM1/XPO1活性相关联的生理病状的选择性核输出抑制剂。塞利尼索由以下结构式表示:

塞利尼索的合成首先由卡尔约药物治疗公司(Karyopharm Therapeutics Inc.)在WO 2013019548A1中披露。尽管其中报道的合成方法成功地提供了少量的塞利尼索,但它们需要多个纯化步骤(色谱和结晶)来提供具有所需的高Z-异构体含量的塞利尼索。尽管非常适合他们的预期规模,但这些纯化步骤使得本申请中披露的方法对于商业制造目的而言是低效的。

也由卡尔约药物治疗公司撰写的WO 2016025904A1中披露了一种由其倒数第二个中间体(由下面的结构式III表示)合成塞利尼索的改进方法。尽管解决了与将中间体III转化为塞利尼索的最终合成阶段相关联的挑战,但未提供制备中间体III的方法。

发明内容

存在适用于塞利尼索及其中间体的商业相关规模的制备的有效制造方法的需要。

本发明的一个目的是提供用于制备可用于塞利尼索的合成的中间体(例如,由结构式III表示的化合物)的新的、有效的方法。这些方法解决了与先前塞利尼索的合成相关联的挑战。

本发明涉及一种制备由结构式III表示的化合物的方法,

该方法包括:

使由结构式(I)表示的化合物与由结构式(II)表示的化合物,

在催化剂、有机碱和含醚溶剂的存在下,在适合产生由结构式(IIIa)表示的化合物的条件下反应,

以及

在不分离的情况下,使由结构式(IIIa)表示的化合物与无机碱在异丙醇(IPA)的存在下,在适合产生由结构式(III)表示的化合物的条件下反应;以及

分离由结构式(III)表示的化合物,

其中R是C2-C5烷基、C6-C18芳基、5-18元杂芳基、C3-C12环烷基或3-12元杂环烷基,它们各自任选且独立地被选自以下的一个或多个取代基取代:卤基、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2和C1-C3烷氧基。

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