[发明专利]无色甲基硫堇鎓的治疗相互作用

说明书

本发明总体上涉及治疗阿尔茨海默病或轻度认知损害的方法，所述方法适于避免治疗剂组合之间的负面相互作用。特别地，公开了这样的治疗方法，其中在施用活性治疗剂例如疾病调节治疗剂之前主动控制治疗剂顺序以减轻稳态下调。在某些实施方案中，用对症治疗的疗法(如乙酰胆碱或谷氨酸神经递质的活性的调节剂)随后可以与疾病调节性治疗或其他活性物治疗组合。本发明还将与稳态下调相关的发现应用到临床试验设计的新型方法中。

技术领域

本发明总体上涉及治疗阿尔茨海默病或轻度认知损害的方法，所述方法适于避免治疗剂组合之间的负面相互作用或适于增强治疗剂效果。

背景技术

目前可用于治疗阿尔茨海默病(AD)的唯一治疗是对症治疗。其中使用最广泛的是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其通过慢性增加突触间隙中乙酰胆碱(ACh)的水平起作用。在实验模型中，胆碱能功能主要与选择性注意相关(Botly和De Rosa,2007；2008；Sarter等人,2016)，并且对更广泛基础的功能损害/改善量度并不特别敏感(综述于(Klinkenberg和Blokland,2010；Robinson等人,2011)中)。类似的考虑也适用于美金刚，所述美金刚也以非特异性方式调节脑功能(Gastambide等人,2012；Ding等人,2018)。这些治疗的治疗益处的持续时间相对较短(Courtney等人,2004)，只有小于30％的患者在开始治疗后12个月继续使用AChEI(Mauskopf等人,2005；Singh等人,2005；Raina等人,2008)。在任何情况下，相当大比例的AD患者都没有得到治疗，在美国约有44％(Koller等人,2016)并且在英国约有77％(Martinez等人,2013)。在法国，由于“医疗福利不足并且由于副作用的危险性”，这些药物的报销已经被撤回(Krolak-Salmon等人,2018)。较低的医疗使用率和患者依从性是由于较低的感知功效和副作用，暂时症状改善后的衰退速率与没有治疗的情况下发生的衰退速率没有区别(Courtney等人,2004)。因此，普遍认为对于开发能够减缓AD进展的治疗存在大的未满足的医疗需求。一份柳叶刀神经病学委员会(Lancet Neurology Commission)的报告(Winblad等人,2016)指出，“…尚无治疗方法能够阻止或逆转已经确立的AD的潜在病理。事实上，针对AD的有效的疗法可能是现代医学面临的最大未满足需求。”上一次批准用于AD的新治疗是在2003的美金刚(等人,2009)。从2002年至2012年，已有289项临床试验处于2期或3期，总失败率为99.6％(Cummings等人,2014)。自2012年以来，靶向β-淀粉样蛋白病理进展的各个方面的试验又失败了19次(Panza等人,2019)。

尽管可用的对症治疗存在局限性，但是几乎所有目前正在进行或最近完成的旨在测试新治疗方法的后期临床试验都是在大多数受试者继续接受对症治疗的患者群体中进行的(Panza等人,2019)。这在一定程度上是由伦理问题决定的，即如果随机分配到安慰剂组，参与可能冗长的临床试验的患者将不能接受任何治疗。进一步的考虑是未经证实的假设，即对症治疗不会干扰靶向潜在病理的治疗，因为它们的作用模式不同。

甲基硫堇鎓(Methylthioninium)(MT)在体外充当τ蛋白聚集抑制剂(Wischik等人,1996；Harrington等人,2015)，溶解阿尔茨海默病脑组织的PHF(Wischik等人,1996)并且在与人类口服给药一致的脑浓度下降低转基因小鼠τ蛋白转基因模型中的τ蛋白病理和相关行为缺陷(Melis等人,2015a；Baddeley等人,2015)。