[发明专利]从滴眼剂中去除防腐剂

说明书

提出了一种用于从包含药物的溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的微粒塞。该塞包括包含氧化聚烯烃(OxPO)的微粒。该微粒是不规则形状的刚性聚集体，其大小和堆积使其产生的水力渗透率大于0.01Da。与共聚物一样，OxPO具有待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月2日提交的美国临时申请号62/842,071的权益，该美国临时申请通过引用并入本申请的公开内容中。

背景技术

由于易用性、可用性、可负担性和患者依从性，眼科疾病通常使用装在滴眼剂瓶中的处方多剂量药物治疗。局部滴眼剂施加的频率从青光眼等疾病的一天一次或两次多到严重感染的一天十次不等。尽管滴眼剂制剂是在无菌条件下包装的，但长时间使用或处理不当后可能造成污染的风险可能是导致眼部感染的关键因素。在某些情况下，为节省起见，多名患者倾向于使用相同的多剂量容器来给药，从而忽略了由于交叉污染而导致眼部感染的可能性，尤其是如果未遵循对喷嘴进行消毒的规定时。现在多数眼科制剂都含有添加的防腐剂，以维持无菌药物的保质期并消除微生物的生长。美国食品和药物管理局(FDA)已对多剂量眼科制剂制定了法规，要求添加防腐剂以提供无微生物药物。多种防腐剂可用于此目的。维持无菌状态需要使用防腐剂，但即使在健康受试者中，其益处也常常被防腐剂的不利副作用所抵消。

高效使用的季铵化合物苯扎氯铵(BAK)被广泛使用。BAK是一种活性洗涤剂消毒剂，可中断细胞的脂质膜，从而抑制微生物的生长。尽管BAK具有可接受的耐受性和安全性，但许多研究表明，添加BAK含量的商业局部药物引起严重毒副作用。众所周知的BAK的不利作用包括泪膜不稳定、小梁和角膜细胞生长迟缓以及角膜和结膜发炎。细胞毒性研究表明，BAK破坏了眼表细胞和组织，它们对需要长期和频繁给药的青光眼和干眼患者的影响是有害的。长时间使用添加有苯扎氯铵的局部药物会导致角膜内皮损伤。与在健康受试者中使用不含防腐剂的噻吗洛尔相比，使用防腐的青光眼药物噻吗洛尔观察到的泪膜高度不稳定和角膜屏障破坏程度更高。BAK溶液的去污作用将泪膜的表层脂质层分解成油滴，而油滴可通过单滴0.01％BAK溶液溶解。

2009年，欧洲药品管理局人类用药用产品委员会得出结论，未防腐的制剂“对于防腐剂耐受性较低的患者需要”，并且“对于长期治疗，不含防腐剂的制剂是有价值的替代品。”考虑到防腐剂的不利作用，十多年来一直致力于开发安全的滴眼剂分配装置以递送不含防腐剂的制剂。可在单剂量容器中使用不含防腐剂的制剂，以消除对防腐剂的需求；然而，这些是不方便的并且对于广泛的公众使用来说太昂贵。

美国专利第5,080,800号教导了一种从溶液中除去组分的方法，包括从滴眼剂中除去防腐剂。该方法涉及使用离子交换树脂来选择性除去眼用防腐剂。离子交换树脂尚未经过生物相容性和细胞毒性的广泛测试，并且固有地对于具有相同电荷的分子是非选择性的，与任何离子防腐剂如BAK一样容易吸附离子药物。这些树脂的水力渗透性没有得到解决，尽管该特性对于允许液滴形成而不会产生过大压力的装置而言至关重要。美国专利第5,080,800号没有教导确保过滤器被设计为抵抗可能仍被捕获的微生物生长的重要性。美国专利第5,080,800号没有教导必要的要求，以确保从装置出来的液滴中活性药物的浓度不低于所要求的最低要求。因此，仍然需要一种实用的方法来保持防腐剂的有益性能，同时避免其对眼睛的毒性作用。

发明内容

本公开的实施方案涉及用于选择性地去除大部分防腐剂而不显著去除药物的微粒塞，并且具体地涉及每个洗脱液滴实现该目的。塞的材料可以设计成使药物结合最小化。塞的材料可以取决于其结合要被最小化的药物的性质。结合可以取决于药物的结构和/或尖端的颗粒的基质材料的详细结构。广义上讲，眼科药物根据其对水的亲和力可分为疏水和亲水两大类。亲水药物在水中的溶解度更高，而疏水药物的溶解度较低。通过将一种或多种不同的单体结合到用于制备颗粒的制剂中，该材料可以选择性地除去防腐剂，同时使药物的结合最小化。