[发明专利]用核黄素或DHA降低艾拉弗德的病毒活性

说明书

本发明涉及作为抗病毒剂的艾拉弗德与核黄素或DHA的组合。与未治疗的对照相比，艾拉弗德与核黄素的组合或艾拉弗德与DHA的组合逆转了被艾拉弗德增加的大肠杆菌上的噬菌体T4滴度。因此，这些组合减少了艾拉弗德对肠道微生物菌群的不利副作用。

技术领域

本发明涉及用核黄素或二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)降低由艾拉弗德(elafibranor)诱导的噬菌体T4滴度。首次检测到了艾拉弗德与核黄素的组合或艾拉弗德与DHA的组合的效应。

背景技术

病毒是由核酸和蛋白质组成的粒子，其需要活细胞来复制和繁殖。细菌噬菌体或简单噬菌体是感染细菌的病毒。它们非常特异，不能感染人类或其他真核细胞。在裂解周期期间，噬菌体感染细菌细胞；然后它使用宿主细胞的复制和翻译机制进行复制和裂解，从而导致新的噬菌体释放到环境中。

噬菌体T4是专性裂解和大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)特异性的。此外，它具有关于大肠杆菌的窄宿主范围(Cieplak等人，2018.Gut Microbes.9(5):391-399)。

噬菌体T4是人类的肠道常驻者，并且可以以高达105PFU/ml的剂量口服施用而无副作用(Bruttin等人，2005Antimicrob Agents Chemother.49(7):2874-8)。

艾拉弗德是一种双重PPARα/δ激动剂(Ratziu等人，Gastroenterology 150,1147-1159,2016)，其结构如下所示。

目前正在III期人体试验中评估其对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)的可能治疗(RESOLVE-IT，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02704403)。据报道，它还对血糖、甘油三酯和胆固醇的血清水平具有有益的影响。出乎意料的是，在大肠杆菌感染测定中，艾拉弗德增加了噬菌体T4的滴度。期望有减少或消除艾拉弗德的这种副作用的方法。

发明内容

已经发现核黄素和DHA两者都具有抗噬菌体活性，并且因此可用于预防或控制噬菌体感染，例如使用艾拉弗德时观察到的那些噬菌体感染。此外，我们已经证明，当药物艾拉弗德与核黄素或DHA一起施用时，艾拉弗德不再增加噬菌体T4滴度。此外，核黄素和/或DHA改善了艾拉弗德对肠道微生物菌群的预期不利副作用，即增加大肠中的噬菌体滴度。

因此，本发明的一个实施方式是一种通过向有需要的动物，包括人，施用抗噬菌体有效量的核黄素和/或DHA来治疗、预防和/或减轻噬菌体感染效应的方法。在一些实施方式中，所靶向的噬菌体是T4。

本发明的另一个实施方式是一种治疗、预防和/或减轻动物，包括人中的噬菌体感染效应的方法，所述噬菌体感染与施用根据式I的化合物、旋光异构体、几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐或它们的混合物相关联：

其中：

X₁是卤素、R1或-G1-R1；

X₂是氢、羟基或未经取代的烷氧基；

X₃是-R3或-G3-R3；

X₄是-R4或-G4-R4；

X₅是-R5或-G5-R5；

X₆是氧；

R1、R3和R5为相同或不同的，是具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基；