[发明专利]包含如SGLT 1/2抑制剂的SGLT抑制剂的治疗

说明书

本发明涉及用于治疗、预防或改善如NASH的肝脏疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。

技术领域

本发明涉及利格列净(licogliflozin)、其药学上可接受的盐及其前药用于治疗肝脏疾病或障碍、或肠道疾病，特别是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)的药物用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝脏疾病的最常见的原因。NAFLD的主要阶段是：1-单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是NAFLD的更严重的形式，其中脂肪积聚且伴有炎症和细胞损伤；3-纤维化，其中在肝脏中存在持续炎症，从而在肝细胞及血管周围生成纤维瘢痕组织；和4-硬化；这种损害是永久性的，并可导致肝衰竭和肝癌(肝细胞癌)。

肝脏移植是伴随肝衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗方法。估计全世界 NAFLD患病率的范围是从6.3％至33％，一般人群中位数为20％。NASH 的估计患病率较低，范围从3％至5％(Younossi等人,Hepatology[肝脏病学],第64卷,第1期,2016)。NASH是一个世界性的问题，在过去的几十年里发病率不断增长。在过去的十年中，在美国，NASH从肝移植的罕见适应症跃升为第二适应症。预计到2024年，它将成为移植的主要原因。NASH与代谢综合征和2型糖尿病高度相关。此外，心血管病死亡率是NASH患者死亡的重要原因。

NASH的发展涉及几种机制：肝脏中脂肪积聚(脂肪变性)、肝脏炎症、肝细胞气球样变性和纤维化。NAFLD活动度评分(NAS)被开发作为用于测量治疗试验期间NAFLD的变化的工具。以脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和气球样变性(0-2)评分的未加权总和来计算评分。

肥胖已成为全球主要的健康问题，有因果地导致并且加剧许多严重的并存病，包括高血压、血脂异常、2型糖尿病(T2DM)以及重要的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。为了支持肥胖与脂肪肝相关的肝损伤之间的联系，通过肥胖外科手术、节食或锻炼引起的体重减轻可导致组织学NASH的改善。这表明以NASH患者中的肥胖为目标可能会限制或逆转肝脏疾病的进展。降低体重的新颖的机制是经由抑制钠葡萄糖共转运蛋白1和2(SGLT)，从而导致抑制葡萄糖在肠中的吸收和在肾脏中的重吸收。

利格列净(也称为LIK066)是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具有以下化学结构：

利格列净是钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT)1和2的有效抑制剂，可减少葡萄糖在肠中的吸收和在肾脏中的重吸收。利格列净经发现是安全且耐受的，具有良好的药代动力学特征，并且在健康受试者和患有T2DM 的患者两者中仅用了2周的时间就导致了高达3％的安慰剂校正的体重减轻。以150mg日剂量的利格列净在12周治疗后导致肥胖患者的体重显著减轻(约6％)。此外，在正常血糖和异常血糖的受试者中，以腹泻被观察为剂量限制性毒性，以150mg每日一次的利格列净治疗十二周通常是安全的，并且良好耐受。

目前尚无批准用于NASH的疗法。因此，需要提供针对纤维化/硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍，例如NASH)的治疗，其可以解决这些复杂病症的不同方面，同时证明具有可接受的安全性和/或耐受性特征。

发明内容

本发明涉及用于治疗、预防或改善肝脏疾病(例如NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的SGLT抑制剂(例如 SGLT 1/2抑制剂)，其中向所述受试者施用SGLT抑制剂是在晚上进行。