[发明专利]个体HLA分型的确定方法及其作为预测因子、靶基因和治疗剂的用途

说明书

本发明涉及确定癌症患者和/或患有自身免疫病相关疾病的患者的身体样本(组织或血液样本)中个体HLA分型(成人和/或胚胎)的体外方法，以及对所述患者进行分层用于定制治疗的方法。它还涉及相应的试剂盒及其用途，以及作为肿瘤疾病如癌症、自身免疫病、传染病和妊娠相关病症的预后生物标志物的核酸分子。它还涉及治疗剂和生产治疗剂的方法。

技术领域

本发明涉及确定身体样本(特别是癌症患者和/或患有自身免疫病相关疾病的患者的组织或血液样本)中个体HLA分型(成人和/或胚胎)的体外方法，以及对所述患者进行分层用于定制治疗的方法。

背景技术

化学或生物肿瘤治疗尚未聚焦于单个患者的个体肿瘤细胞类型，只是总体上检测所有快速分裂的细胞，而不管它们是否恶性且不管是否是个体患者。

最终的结果是，这种疗法通常无效和/或伴有严重的副作用。更具针对性、高度个体化的疗法将非常有用。

整个生物体良好调节存在的基础是细胞间的通信或细胞对话。即使细胞不断死亡和/或繁殖，这种对话及其调节也能维持整个生物体的存在。作为这种对话的结果，细胞的分化也受到调节，正如从干细胞研究中所知。这种对话甚至可以让两个不同的细胞克隆进行良好调节的合作，即使其中一个在怀孕期间表现出极快的生长。

人类细胞对话的基础是MHC(主要组织相容性复合体)及其HLA分组。通过HLA分组识别细胞是每次细胞通信的基础。细胞通信与特定受体，如自然杀伤细胞(NK细胞)上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)或LILR(白细胞免疫球蛋白样受体)，协同发展，随后还涉及另外的因子，如细胞因子、生长因子等。

已知的各HLA分组可以描述如下：

HLA A、B和C分组(MHC I)：它们基本上鉴定所有成年的体细胞。

HLA D分组(DR、DP、DQ等；MHC II)：它们在免疫活性细胞和/或抗原呈递中起重要作用。

HLA E、F和G分组：它们识别胚胎细胞，特别是在所谓的入侵前沿。

此外，MHC复合物还包含其他物质，如属于III类的补体因子。

肿瘤细胞的遗传密码基本上与整个生物体的任何其他细胞的遗传密码都相同。因此，关于细胞分裂和细胞分化，它没有除了整个生物体的信息之外的任何信息。因此，每种恶性肿瘤疾病都是独特的和个体化的，即对各自的生物体具有特异性。

在一些肿瘤疾病中，额外的遗传信息是从外部引入细胞的，例如通过病毒载体，如所谓的癌基因。然而，癌基因也可以从生殖开始形成遗传物质的一个组成部分。癌基因和/或其激活以及其他外部因素可以永久影响肿瘤细胞的生物学。然而，肿瘤细胞仍然参与整个生物体的细胞对话及其有效规律。

具有高度细胞分化的生物体，例如人类，通过丧失多能性或全能性为其高度分化“付出代价”。在失去器官的情况下，不再可能恢复原状，而只能通过结缔组织进行修复。当生物的分化不那么显著时，例如海星，全能性或多能性的丧失并不那么明显，因此，例如，当失去一只触手时，新的触手能够再次生长，虽然会比较小。

全能性基本上也编码在高等生物的遗传物质中。一个简单的事实证明了这一点，即这种遗传物质之前必须控制从受精卵细胞到分化生物体的发育。克隆实验还表明，即使是高度分化的细胞，例如克隆羊“多莉”的乳房细胞，其遗传物质的“重置”(“重编程”)也可能在细胞核中“归零”。归根结底，这也适用于卵细胞的生殖和/或受精，其中两个相对老的个体(未来的父亲和母亲)的遗传物质被重置为“零”并再次编码以发育新的生物。

相应地，很明显肿瘤细胞被提供了遗传物质，这些遗传物质从根本上编码了在整个生物体中可能发生的所有生长和分化过程，也就是说，早期胚胎-母体细胞对话以及随后的胚胎-胎儿发育的最初胚胎植入的机制。