[发明专利]使用来自临床诊断的阿尔茨海默病受试者的血液样本的阿尔茨海默病的生物标志物

说明书

本发明公开了一种通过使用生物标志物和提供了更可靠、微创或非侵入性检测方法的多变量分析来诊断阿尔茨海默病的方法。本发明公开了同时检测促有丝分裂淋巴细胞中的CD69蛋白、tau和磷酸化tau蛋白、脑脊液中的β淀粉样蛋白肽，其可以替代或补充传统的阿尔茨海默病检测方法，诸如认知测试和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描。

技术领域

本发明涉及通过使用生物标志物和通过提供了更可靠的、非侵入性检测方法的多变量分析来诊断阿尔茨海默病的方法。本发明公开了同时检测促有丝分裂淋巴细胞中的CD69蛋白、tau(牛磺酸)和磷酸化tau蛋白、脑脊液中的β淀粉样蛋白肽，其可以替代或补充传统的阿尔茨海默病检测方法，诸如认知测试和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描。

参考文献的并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度就好像每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。

背景技术

目前，估计有450万美国人患有阿尔茨海默病(“AD”)。预计到2050年，美国的AD患者人数将达到1130万至1600万。此外，无论是医疗保险还是大多数私人医疗保险都无法满足大多数患者所需的长期护理。

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统的神经退行性疾病，与导致痴呆的渐进性记忆丧失有关。在尸检中观察到AD患者的两个病理特征：海马、大脑皮层和其他对认知功能至关重要的大脑区域中的细胞外斑块和细胞内缠结。斑块主要由β淀粉样蛋白(“Aβ”)的沉积形成，这是一种源自淀粉样前体蛋白(APP)的肽。丝状缠结由成对的螺旋丝形成，由神经丝和超磷酸化的tau蛋白(一种微管相关蛋白)组成。晚发性/散发性AD的病理学与遗传性早发性/家族性AD(FAD)几乎相同，因此表明两种形式的AD具有共同的致病途径。迄今为止，遗传研究已经确定了三个导致常染色体显性早发性AD的基因：淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。第四个基因，载脂蛋白E(“ApoE”)，是AD最强和最常见的遗传风险因素，但不一定会导致它。所有与APP和PS蛋白相关的突变都会导致Aβ肽的产生增加，特别是更多的淀粉样蛋白形式Aβ₄₂。除了对淀粉样斑块和细胞内缠结形成的遗传影响外，环境因素(例如细胞因子、神经毒素等)也可能在AD的发展和进展中发挥重要作用。

AD的主要临床特征是进行性认知衰退导致记忆力减退。记忆功能障碍包括学习新信息的障碍，其特征通常是短期记忆丧失。在疾病的早期(轻度)和中度阶段，对时间久远但较好学习过的材料的回忆可能会保留下来，但新信息无法充分整合到记忆中。时间定向障碍与记忆障碍密切相关。

语言障碍也是AD的一个突出部分。这些通常首先表现为在自发讲话中找词困难。许多AD患者存在复杂的视觉功能缺陷，以及其他局灶性认知缺陷，例如失用症、计算障碍和左右方向障碍。判断力和解决问题的能力受损都是常见的。

非认知或行为症状在AD中也很常见，与认知功能障碍相比，在护理人员负担或压力中所占的比例可能更大。目前，在活着的患者中诊断AD的主要方法包括详细记录患者病史、进行记忆力和心理测试，并排除记忆丧失的其他解释，包括暂时性(例如抑郁或维生素B₁₂缺乏)或永久性(例如中风)条件。然而，这些临床诊断方法并非万无一失。

然而，由于AD只是导致痴呆症的七十种疾病之一，因此直到死后，尸检显示出患者大脑中该疾病的特征性淀粉样斑块和神经原纤维缠结时，才能完全准确地诊断出AD。此外，临床诊断程序仅在患者开始表现出显著、异常的记忆丧失或性格改变后才有帮助。到那时，患者可能已经患有AD多年。