[发明专利]制备抗胆碱药的连续方法

权利要求书

1.制备抗胆碱药的方法，其中使用一种或多种极性质子溶剂以连续流动模式实施所述方法。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗胆碱药选自芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和异丙托溴铵。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗胆碱药为芜地溴铵。

4.根据权利要求3所述的方法，其包括在一种或多种极性质子溶剂存在下，使1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(VI)与((2-溴乙氧基)甲基)苯(VII)反应。

5.根据权利要求4所述的方法，其中将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(VI)与((2-溴乙氧基)甲基)苯(VII)以溶液形式连续进料至一个或多个连续流动反应器中。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述混合物中1-丙醇和水的比例范围是30∶1至1∶1.2，优选25∶1。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中将包含1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(VI)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(VII)在一种或多种极性质子溶剂中的溶液分开进料至所述连续流动反应器中，或在进料至所述连续流动反应器前将所述溶液预混合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应温度范围是约120℃至约200℃，优选140℃以上。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度为140℃以上至180℃，优选约150℃至180℃。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应时间范围是约1至约20分钟，优选约5至约10分钟。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不需要进一步重悬或重结晶药剂以获得非溶剂化形式。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括分离所述抗胆碱药，优选通过以下进行：

(i)由所述反应器形成包含所述抗胆碱药的溶液的浓缩液，优选通过施加减压进行；

(ii)加入抗溶剂，其中所述抗溶剂优选是水，以形成水性悬浮液；

(iii)将所述水性悬浮液冷却至约0℃至约5℃的温度；以及

(iv)分离固体晶体形式的产物，优选通过过滤进行。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括微粉化所述抗胆碱药。

15.抗胆碱药，其优选为未溶剂化形式，其通过根据前述权利要求中任一项所述的方法获得。

16.根据权利要求15所述的抗胆碱药，其为固体晶体形式。

17.药物组合物，其包含根据权利要求15或16所述的抗胆碱药和至少一种药学上可接受的赋形剂。

18.根据权利要求15或16所述的抗胆碱药或者根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述抗胆碱药为芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵。

19.根据权利要求18所述的抗胆碱药或药物组合物，其中所述抗胆碱药为芜地溴铵。