[发明专利]制备抗胆碱药的连续方法

说明书

本发明涉及在一种或多种极性质子溶剂存在下，以连续流动模式制备抗胆碱药/药物(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵、异丙托溴铵(V))的新方法。所述抗胆碱药物以适合吸入的形式用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

发明领域

本发明一般性涉及以连续流动模式制备抗胆碱药/药物，如芜地溴铵(I)(化学名称：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯基甲基)氧基]乙基]-1-氮阳离子(azonia)双环[2.2.2]辛烷溴化物)、噻托溴铵(II)(化学名称：1α，2β，4β，7β)-7-[(羟基-二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物)、格隆溴铵(III)(化学名称：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物)、阿地溴铵(IV)(化学名称：3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物)、异丙托溴铵(V)(化学名称：[8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛-3-基]-3-羟基-2-苯基-丙酸酯)的新方法，以及如此制备的药剂及其在医药中的用途。上文所列抗胆碱药物用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

发明背景

上文描绘分子结构(I-V)的化合物是已知的具有不同应用的抗胆碱药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。

芜地溴铵是用于制备药物组合物的高效活性药物成分，所述药物组合物以干粉剂的形式以每日一次微克剂量经口吸入。正在开发使用芜地溴铵的新组合物、组合、给药形式(例如定量吸入器)和剂量。

WO 2005/104745涉及制备芜地溴铵的方法，其中在氯化溶剂中进行反应持续16小时至24小时：

芜地溴铵的非溶剂化多晶型物形式作为活性药物成分已被公开(WO 2014/027045、US 9273001 B2)，其表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的结晶固态形式。具有恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的纯芜地溴铵的制备已成为行业的挑战，因为该化合物极易形成溶剂化物。已鉴定出芜地溴铵溶剂化物，即甲醇溶剂化物(CZ27764(赛诺菲))、乙醇、2-丙醇、2-甲基丙-1-醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物(WO 2014/027045、US 9657011 B2)。在芜地溴铵的批次制备中，使用1-丙醇作为溶剂，以使溶剂化物的形成最少化(WO 2014/027045、US 9657011 B2)，避免化合物在乙酸乙酯、甲醇和水中重悬，正如先前所要求的(实施例84，方法B，WO2005/104745)。在芜地溴铵批次制备过程中，形成了稠浆液，将其冷却并老化数小时，然后过滤并用正丙醇洗涤，得到产品(WO 2014/027045、US 9657011 B2)。

EP3248970涉及芜地溴铵的固体形式，特别是其非溶剂化形式1、晶体形式A和B以及无定形形式。通过芜地溴铵在体积比为1∶1至2∶1的甲醇∶水的混合物的溶液中的结晶，制备形式A。在高于180℃的温度下由形式A获得形式B。

WO 2018/087561涉及制备高纯度芜地溴铵的方法，其中反应持续18h至24h的时间，溶剂选自环醚(如四氢呋喃)、芳族溶剂(如甲苯)、酮类(如丙酮)和质子溶剂(如水)或其组合物，形成恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的产物。

噻托溴铵是高效活性药物成分，将其通过吸入以低(微克)治疗剂量给药。噻托溴铵的多晶型形式已在多种出版物(包括US6777423、EP14101445、EP16825442、EP1879888、EP2085396、EP1869035和WO2011/01588)中进行了报告，表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的固体形式。