[发明专利]生物相容性柔性止血片

说明书

本发明涉及生物相容性柔性止血片，其包括：●粘性纤维载体结构，其包括三维互连间隙空间；以及●分布在所述间隙空间内的多个反应性聚合物颗粒，其包含(i)携带至少3个反应性亲电基团的水溶性亲电聚合物，所述亲电基团能够在形成共价键的情况下与组织和血液中的胺基团反应，以及(ii)含有至少两个反应性亲核基团的亲核交联剂，所述反应性亲核基团能够在形成共价键的情况下与所述亲电聚合物的所述反应性亲电基团反应，所述反应性聚合物颗粒具有0.5μm至100μm的直径并且以所述纤维载体结构的至少3重量％的量存在。当通过本发明的所述止血片吸收血液时，一旦这些颗粒被血液“润湿”，所述反应性聚合物颗粒中的所述水溶性亲电聚合物就开始溶解，从而允许所述亲电聚合物与血液和组织中的反应性亲核基团以及所述亲核交联剂的所述反应性亲核基团反应，从而诱导血液凝固和组织密封，这两者都有助于止血。

技术领域

本发明涉及一种生物相容性柔性止血片，其可适当地用于最小化手术程序期间的出血。该止血片包括：

·粘性纤维载体结构，其包括三维互连间隙空间，以及

·分布在间隙空间内的反应性聚合物颗粒，其包含(i)携带至少三个反应性亲电基团的水溶性亲电子聚合物，所述反应性亲电基团能够在形成共价键的情况下与组织和血液中的胺基团反应，以及(ii)含有至少两个反应性亲核基团的亲核交联剂，所述反应性亲核基团能够在形成共价键的情况下与亲电子聚合物的反应性亲电基团反应。

发明背景

在对薄壁组织的手术程序期间的一个主要挑战是实现对出血的控制。缝合控制、电灼和超声密封在例如肝或肾的手术期间经常是不足的。因此，像肝切除术或部分肾切除术的程序需要另外的方式来控制出血。为此，已经开发了多种局部止血产品并且在临床上使用。

Lewis等人(Control of bleeding in surgical procedures：criticalappraisal of HEMOPATCH(Sealing Hemostat)，Dove Press Journal：Medical DevicesEvidence and Research，22 Dec.2015，1-9)描述了由合成的蛋白质反应性单体和胶原背衬组成的止血垫(HEMOPATCH)。用蛋白质反应性单体覆盖活性侧：N-羟基琥珀酰亚胺官能化聚乙二醇(NHS-PEG)。NHS-PEG将胶原垫快速固定到组织以促进和维持止血。

Schuhmacher等人(Safety and effectiveness of a synthetic hemostaticpatch for intraoperative soft tissue bleeding，Med Devices(Auckl).2015；8：167–174)描述了由可吸收的背衬材料、氧化的纤维素和聚乙二醇水凝胶组成的止血贴片(Veriset^TM)。Veriset^TM止血贴片作为即用型贴片提供，所述即用型贴片将聚乙二醇侧向下应用于出血部位。

Boerman等人(Next Generation Hemostatic Materials Based on NHS-EsterFunctionalized Poly(2-oxazoline)s，Biomacromolecules(2017)，18，2529-2538)描述了通过将N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)官能化聚(2-噁唑啉)(NHS-POx)涂覆到明胶贴片上获得的合成的非生物活性止血产品，其通过在聚合物、宿主血液蛋白、明胶和组织之间形成共价交联来密封伤口部位并且防止手术期间出血。

US 2010/0233246描述了生物相容性聚合物装置，其包括用两部分反应性聚乙二醇粉末浸渍的胶原海绵或片，其中所述反应性粉末包括具有亲核基团的第一聚乙二醇和具有亲电基团的第二聚乙二醇，其中聚乙二醇粉末在干燥状态下保持非反应性。