[发明专利]N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲酰胺的结晶型

说明书

提供了N‑(5‑(5‑((1R,2S)‑2‑氟环丙基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺反丁烯二酸的结晶型，具体而言，形式A及N‑(5‑(5‑((1R,2S)‑2‑氟环丙基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺反丁烯二酸共晶。还提供了制备此类结晶型的方法。此外，提供了一种药物组合物，其包含所述N‑(5‑(5‑((1R,2S)‑2‑氟环丙基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺反丁烯二酸形式A或所述N‑(5‑(5‑((1R,2S)‑2‑氟环丙基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑2‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺反丁烯二酸共晶及至少一种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可用作药物，尤其是用于治疗及/或预防肥大细胞相关疾病、呼吸道疾病、炎性病症、肠激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自体免疫病症、代谢疾病、纤维化疾病的药物。

技术领域

本发明涉及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的结晶型。本发明进一步涉及用于制备N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的结晶型的方法。此外，本发明涉及包含该N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的结晶型及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物可用作药物，尤其是用于治疗肥大细胞相关疾病、呼吸道疾病、炎性病症、肠激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自体免疫病症、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤疾病、肺动脉性高血压(PAH)及原发性肺高血压(PPH)的药物。具体而言，本发明的药物组合物可用作治疗及/或预防以下疾病的药物：哮喘、过敏性鼻炎、肺动脉性高血压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、异位性皮炎、过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、黑素瘤、胃肠基质肿瘤、肥大细胞瘤、肥大细胞增多症、过敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。

背景技术

N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺为c-kit激酶的选择性抑制剂，适用于消耗肥大细胞且由此适用于治疗肥大细胞相关疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎、肺动脉性高血压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、异位性皮炎、过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、黑素瘤、胃肠基质肿瘤、肥大细胞瘤、肥大细胞增多症、过敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。

N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺可藉由如式(A)中所描绘的化学结构来表示：

WO 2013/033070A1中揭示呈游离形式化合物的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

WO 2013/033070 A1大体上揭示了N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的数种酸加成盐，诸如与氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、丁二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬胺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(诸如2-萘磺酸)或己酸的盐，但反丁烯二酸盐并未加以具体揭示。