[发明专利]用于治疗神经退行性和代谢性疾患的化合物

说明书

本文所述的化合物可用于治疗与蛋白质错误折叠相关的神经退行性疾病，包括朊病毒病、阿尔兹海默症、帕金森症(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也用于治疗其他神经退行性、退变性、代谢性和缺血性病症。事实上，NAD代谢受损也是脑缺血/再灌注损伤、沃勒变性、肾衰竭、多发性硬化、衰老和代谢性疾患诸如糖尿病的关键特征。因此，提升或稳定NAD水平的疗法可具有用于治疗多种严重的神经系统衰弱性和代谢性病症的潜力。本文提供了来自8个先导系列的化合物在朊病毒病、PD和ALS的细胞和/或动物模型的NAD恢复性质和疗效的证据。

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请主张2019年5月14日提交的美国临时申请第62/847,600号的优先权的权益，该临时申请通过引用而整体并入本文并且用于所有目的。

政府资助的声明

本发明在政府支持下完成，由美国国立卫生研究院资助(项目编号：5R01NS085223和R21NS093488)。政府享有本发明的某些权利。

背景技术

多种致命的神经退行性疾病(包括朊病毒病诸如克雅二氏症(CJD)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS))的特征在于引起蛋白质错误折叠的毒性并且成为蛋白质错误折叠神经退行性疾病(PMND)。牵涉到这些疾病中的蛋白质错误折叠并形成各种尺寸的聚集体。这些聚集体中的一些对于神经元具有高毒性，这种现象也称为蛋白质毒性。从某种意义上来说，蛋白质聚集体也表现出“朊病毒样”性质，它们在细胞间传播并作为种子放大细胞内的错误折叠和聚集过程。此类有毒的错误折叠的蛋白质包括CJD中的朊病毒蛋白PrP；AD中的Aβ和tau；PD中的α-突触核蛋白和tau；FTD中的tau、TDP-43和C9ORF72；ALS中的SOD1、TDP43、FUS和C9ORF72。PD属于一类被称为共核蛋白病的更广泛的疾病，其特征在于错误折叠的α-突触蛋白聚集体的蓄积。路易体痴呆也是共核蛋白病。FTD属于另一类名为tau蛋白病的PMND，这类疾病还包括慢性创伤性脑病变(CTE)和进行性核上性麻痹(PSP)。也存在前述蛋白质错误折叠的非神经系统疾病，诸如糖尿病，其中蛋白质IAPP和胰岛素原形成对于胰腺β细胞有毒的蛋白质聚集体。

对神经毒性机制所知甚少阻碍了针对PMND的有效疗法的开发。为研究此类机制，已经开发了使用错误折叠且有毒的朊病毒蛋白(TPrP)的模型，并且特别地，TPrP在细胞培养物中并且在进行脑内注射后可重现地诱导神经元死亡¹。TPrP以纳摩尔浓度诱导超过60％的所培养神经元的死亡，而朊病毒蛋白的天然折叠的对应物NTPrP则不然。因此，该模型提供高效系统以研究在暴露于错误折叠蛋白之后的神经元死亡机制。某些针对朊病毒诱导的毒性的机制和如何阻止这些机制的知识被认为可以更广泛地应用于其他PMND。因此，如本文所示，基于TPrP的研究促进了用于治疗破坏性PMND的新型神经保护方法的开发。

发明内容

目前，没有疾病修正治疗可用于任何蛋白质错误折叠神经退行性疾病(PMND)。目前的治疗措施，如果它们就任何意义而言存在，缓解某些疾病症状，但既不能减缓潜在致病机制的进展，也不能中止神经元损失。相比之下，本发明的化合物能够干扰与NAD基质中的改变相关联的神经毒性的基本基质，从而使神经元免遭进一步损伤。因此，本文所述的方法可针对PMND和其他与NAD基质受损相关的疾病提供第一种的疾病修正治疗。

在各种实施方案中，提供了用于在患者体内抑制NAD消耗和/或增加NAD合成的方法，包括向该患者给药有效量的化合物，该化合物包括本文中针对该目的公开并主张的化学结构的任何物质或任何族属成员。