[发明专利]用于预防和治疗肾损伤的膜铁转运蛋白抑制剂

说明书

本发明涉及通式(I)的膜铁转运蛋白抑制剂化合物的用途，用于预防和治疗肾损伤，特别是急性肾损伤，以及与之相关的症状和病理状况。

技术领域

本发明涉及作为膜铁转运蛋白抑制剂的通式(I)的化合物用于预防和治疗肾损伤，如特别是急性肾损伤，以及与其相关的症状和病理状况的用途。

背景技术

铁是几乎所有生物体的必需微量元素，并且尤其与生长和血液形成相关。在这种情况下，铁代谢的平衡主要是从老化红细胞的血红蛋白、从肝中的铁储存和十二指肠对膳食铁的吸收中铁的回收水平进行调节。释放的铁通过肠吸收，特别是通过特定的转运系统(DMT-1、膜铁转运蛋白(ferroportin))，转移到血液循环中，从而输送到适当的组织和器官(转铁蛋白(运铁蛋白，transferrin)、转铁蛋白受体(transferrin receptors))。在人体中，元素铁是非常重要的，尤其是对于氧运输、氧摄取、细胞功能如线粒体电子运输、认知功能等，并且最终对于整个能量代谢。哺乳动物生物体不能主动排出铁。铁代谢基本上由铁调素(hepcidin)通过巨噬细胞、肝细胞和肠细胞中铁的细胞释放来控制。铁调素作用于通过肠和通过胎盘的铁吸收，并且作用于从网状内皮系统释放铁。铁调素的形成与生物体铁水平直接相关地调节，即如果向生物体供应足够的铁和氧，则形成更多的铁调素，如果铁和氧水平低，或在红细胞生成增加的情况下，则形成更少的铁调素。在小肠粘膜细胞和巨噬细胞中，铁调素结合转运蛋白(transport protein)膜铁转运蛋白(ferroportin)，该转运蛋白膜铁转运蛋白通常将铁从细胞内部转运到血液中。转运蛋白膜铁转运蛋白是由571个氨基酸组成的跨膜蛋白，其在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中表达。特别是，膜铁转运蛋白位于肠上皮细胞的基底外侧膜中。因此，以这种方式定位的膜铁转运蛋白起到将膳食铁输出到血液中的作用。如果铁调素与膜铁转运蛋白结合，则膜铁转运蛋白被转运到细胞内部，在细胞内部发生膜铁转运蛋白的分解，使得几乎完全阻断了铁从细胞中的释放。如果膜铁转运蛋白被铁调素灭活或抑制，使得其不能输出储存在粘膜细胞中的铁，则肠中铁的吸收被阻断。铁调素的减少导致活性膜铁转运蛋白增加，从而允许储存的铁的释放增加以及膳食铁的吸收增加，从而增加血清铁水平。在病理情况下，增加的铁水平导致慢性铁过载。

除了慢性铁过载以外，紊乱的铁代谢也会引起其他严重的病理状况。铁的主要部分与血红蛋白和蛋白质如转铁蛋白、铁蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)结合或以三价铁(Fe³⁺)状态存在。在病理状况下，可形成高反应性和毒性的亚铁(Fe²⁺)。未与转铁蛋白(或与其他传统铁结合分子如铁蛋白、血红素、去铁蛋白、血铁黄素等)结合的铁部分统称为游离铁或非转铁蛋白结合铁(NTBI)。此外，“催化铁”或“不稳定铁”被广泛称为细胞外和细胞内铁的过渡池，其通常松散地结合血清白蛋白或内源性螯合剂，如柠檬酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、磷酸盐和腺嘌呤核苷。不稳定铁主要以亚铁(Fe²⁺)形式存在。据描述，此类过量游离铁和催化铁或不稳定铁的一个特别有害的方面是，导致不期望的自由基形成。特别是铁(II)离子催化活性氧(ROS)的形成(尤其通过Fenton反应)。这些ROS导致DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物的损害，包括脂质过氧化、内皮损伤、蛋白质氧化、线粒体损伤和红细胞损害，这在细胞、组织和器官中具有深远的影响。ROS的形成是众所周知的，并且在文献中被描述为引起所谓的氧化应激。NTBI和催化铁被广泛描述为表现出诱导此类具有细胞损害毒性潜能的ROS的高倾向的铁，其中主要器官受铁毒性的影响，包括心脏、胰腺、肾和参与造血的器官。进一步认为血浆中的NTBI积累导致衰老红细胞的血管内损害，并因此导致铁介导的血管内溶血。铁介导的血管内溶血被认为诱导了肾损伤。