[发明专利]用于MRI的压缩固体组合物

说明书

本发明涉及一种用于MRI的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述压缩固体组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。

技术领域

本发明涉及一种用于磁共振成像(MRI)的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。

背景技术

锰是地球上最丰富的金属之一，并且是100多种不同矿物的组分。除了是与体内代谢过程相关的必需微量元素外，锰还是一种顺磁性金属，其在T1加权(T1-w)磁共振成像(MRI)方面具有类似于钆的特征。呈氯化锰(II)四水合物的形式的锰是指示用于肝胆MRI的靶向口服造影剂Mangoral中的活性物质。在生理环境下，锰在口服摄入后从肠道吸收较差，但是通过使用特定的吸收促进剂(L-丙氨酸和维生素D3)，可以在肝脏中获得足够高的浓度以便实现显著的信号增强效果。在肝脏中，锰暴露于非常高的首过效应，高达98％，这防止所述金属达到全身循环，从而减少全身副作用的数量。锰是毒性最小的微量元素之一，并且由于其良好的安全特征，对于未来经受肝脏MRI评价的患者来说，特别是对于患有严重肾功能不全或急性肾损伤的患者来说，它可能是基于钆的造影剂的有吸引力的替代品。

肝转移瘤是最常见类型的恶性局灶性肝病变。转移至肝脏通常发生在进行性癌症疾病中，并且与存活率显著降低相关。事实上，肝脏是最常见的转移部位之一，并且通常是第一转移部位。所有患有结直肠癌的患者中约有70％将在其一生中的某个时间点患上肝转移瘤，并且其中三分之一将具有仅局限于肝脏的转移瘤。肝转移瘤的早期检测和定位对于优化患者管理至关重要。

Mangoral是世界上首个获得FDA的罕见病药物认定(Orphan Drug Designation)的用于患者的肝脏MRI的造影剂，其中所述患者在医学上可能不建议使用基于钆的造影剂或者不能施用基于钆的造影剂。

Mangoral是口服施用的，并且由锰与增加小肠中锰吸收(这是锰高量摄入肝组织中的先决条件)的吸收促进剂的组合组成，所述锰高量摄入肝组织中是获得高成像质量的最佳条件。锰是一种天然微量元素，并且从胃肠道吸收后，其被肝细胞有效吸收。由于锰在肝细胞中的保留及其顺磁特性，造影剂在MR成像中明显增强了肝组织，而肝转移瘤不会积累锰。因此，针对MR图像上增强的肝组织，肝转移瘤将变得清晰可检测的。

目前，Mangoral以两室粉末配制品提供，其中锰盐在一个小袋中，并且一种或多种吸收促进剂在单独的小袋中，因为所述粉末被认为是不相容的。然后将两个小袋排空到一杯水中以提供口服MRI溶液。

虽然两室配制品表现良好，但是包含Mangoral的活性成分的压缩固体组合物将使患者易于处理压缩固体组合物，并且将潜在地允许居家施用，同时造影组合物的不正确给药的风险较低，并且从而减少与MRI相关的住院时间。因此，本领域中需要提供Mangoral的单室配制品，特别是呈压缩固体组合物的形式。

发明内容

本发明的诸位发明人发现，Mangoral的活性成分可以以适用于制备口服溶液的用于MRI的压缩固体组合物被制备在单室配制品中。通过在低相对湿度(rH)(诸如低于25％rH)下制备压缩固体组合物并且通过仔细选择具有低吸湿性的水溶性赋形剂，本发明的诸位发明人成功地制备了包含氯化锰(II)的水溶性片剂和泡腾片。

在第一方面，提供了一种磁共振成像(MRI)造影组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体组合物是适用于制备口服溶液的压缩固体组合物。

在第二方面，提供了一种用于制备如本文所定义的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a.提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；

b.提供一种或多种吸收促进剂；