[发明专利]可用作IRAK4抑制剂的噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物

说明书

公开了式(I)的化合物或其盐或前药，其中：X是CR4或N；并且R₁、R₂、R₃、R₄和n在本文中定义。还公开了使用此类化合物作为IRAK4调节剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减慢炎性疾病或自身免疫性疾病，或用于治疗癌症。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年7月23日提交的美国临时申请序列号62/877,334的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。

说明书

本发明总体上涉及可用作激酶抑制剂(包括IRAK-4的调节)的噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物。本文提供了噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物、包含此类化合物的组合物、和它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与激酶调节相关的病症，和抑制激酶(包括哺乳动物中的IRAK-4)的活性的方法。

Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别源自包括细菌、真菌、寄生虫和病毒的传染性生物体的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010)中)。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL-1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中)。

丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员经由与MyD88相互作用而被募集到受体中。所述家族由四个成员组成。有几条证据线表明，IRAK4在经由MyD88依赖性TLR和IL-1R家族成员的启动信号传导中起着关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用并且随后将IRAK1或IRAK2募集至受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进向E3泛素连接酶TRAF6的下游信号传导，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的激活以及随后NFκB途径和MAPK级联的激活(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定了缺乏IRAK4表达的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞不能对所有TLR激动剂做出反应，除了TLR3以及IL-1家族的成员(包括IL-1β和IL-18)(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)依赖性反应的严重阻断(Suzuki,N.等人,Nature,416:750-754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分丧失。此外，IRAK4是IRAK家族中唯一的已经显示其激酶活性是启动信号传导所需的成员。将小鼠基因组中的野生型IRAK4用激酶失活突变体(KDKI)替换损害了经由所有的MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18和除TLR3之外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；和Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。