[发明专利]6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的结晶盐形式

说明书

公开了6‑(环丙烷甲酰胺基)‑4‑((2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)氨基)‑N‑(甲基‑d₃)哒嗪‑3‑甲酰胺的结晶盐形式C和D。形式C是MSA盐，并且形式D是化合物(I)的硫酸盐。公开了所述形式的特征数据。

本发明涉及相关申请的交叉引用

本申请要求2019年6月12日提交的美国临时申请号62/860439的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d₃)哒嗪-3-甲酰胺的结晶盐形式，下文分别称为“形式C”和“形式D”。形式C是MSA盐，并且形式D是所述化合物的硫酸盐。

背景技术

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d₃)哒嗪-3-甲酰胺化合物具有式(I)的结构：

并且被称为“化合物(I)”。转让给本发明受让人的美国专利9,505,748 B2公开了化合物(I)。美国专利9,505,748 B2还公开了使用化合物(I)的治疗方法。

化合物(I)是一种Tyk2抑制剂，其目前处于临床试验中，用于治疗自身免疫性和自身炎性疾病，诸如银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征、炎性肠病、克罗恩病和强直性脊柱炎。

在旨在用于药物用途的化学化合物的合成中，需要在合成过程完成时以及在进一步加工以提供在药物配制品中的化合物之前分离和纯化所述化合物。可以作为组合的或分开的连续步骤的分离和纯化步骤提供呈纯化固体的化合物，并且在与反应混合物的其他组分分离期间和/或在从分离的化合物样品中除去杂质的纯化期间产率损失最小。

希望提供可以由分离和/或纯化步骤可再现地产生的固体形式。

此外，希望分离出呈固体形式的纯化化合物，所述固体形式的纯化化合物在一定范围的储存条件下诸如在不同的温度和湿度条件下是物理和化学稳定的。

此外，希望提供在溶剂/溶液中具有足够溶解度以允许制备其他固体形式的呈固体形式的化合物。

此外，申请人已发现一种化合物(I)的结晶形式，其令人惊讶地提供在一定范围的储存条件下是物理和化学稳定的并且在溶剂/溶液中具有足够的溶解度以允许制备其他固体形式的呈固体形式的化合物(I)。

此外，申请人已发现一种化合物(I)的结晶形式，其令人惊讶地提供比测试的其他盐更好地减轻pH效应的呈固体形式的化合物(I)。

本发明还涉及其他重要方面。

发明内容

本发明提供了化合物(I)的结晶形式C和形式D。本文中用于表征特定形式的名称(例如，“形式C或形式D”等)不应被认为对具有相似或相同物理和化学特征的任何其他物质进行限制，而应理解为此名称仅仅是标识符，其应根据本文也呈现的表征信息来解释。

附图说明

图1示出了化合物(I)的结晶形式C的观察到的粉末x射线衍射图(CuKα，在T＝25℃下)。

图2示出了化合物(I)的结晶形式C的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3示出了化合物(I)的形式C的热重分析(TGA)热谱图。

图4示出了化合物(I)的形式C的¹³C固态核磁共振(ssNMR)波谱(在280K下)。