[发明专利]靶向IL-1RAP的CAR-T细胞及它们在急性髓系白血病(AML)中的用途

说明书

本发明涉及用于治疗急性髓系白血病(AML)的用途的细胞，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸分子，其中，所述CAR包含抗体或抗体片段，所述CAR包含抗IL‑1RAP结合结构域、跨膜结构域以及细胞内信号转导结构域，所述细胞内信号转导结构域至少包含刺激结构域。

技术领域

本发明涉及用于治疗急性髓系白血病(AML)的用途的细胞，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸分子，其中，所述CAR包含抗体或抗体片段，所述CAR包含抗IL-1RAP结合结构域、跨膜结构域以及细胞内信号转导结构域，所述细胞内信号转导结构域至少包含刺激结构域。

背景技术

急性髓系白血病(AML；也称为“急性髓系白血病”、“急性髓细胞白血病”、“急性髓母细胞白血病”、“急性粒细胞白血病”和“急性非淋巴细胞白血病”)是毁灭性的克隆性造血干细胞赘生物，其特征在于在骨髓、外周血和偶尔在其它组织中白血病母细胞(leukemicblasts)不受控制的增殖和积累。这些细胞破坏正常的造血作用并迅速导致骨髓衰竭和死亡。AML是成人中最常见的急性白血病类型，在每年的白血病死亡数中占最大数量。AML进展迅速，如果不进行治疗，通常在数周或数月内致命。2015年美国有约20,830例新发AML病例，并且10,460名患者死于该病。诊断中位年龄约为70岁。60岁以下的患者中总体5年生存率仅为约30％-40％，而对于60岁以上的患者，总体5年生存率低于10％。

目前的AML护理标准包括通过高剂量化疗或放疗进行的诱导缓解治疗，然后是巩固治疗，包括同种异体干细胞移植以及根据需要的额外化疗疗程。大多数以这种方式治疗的患者将获得完全但短暂的缓解。一旦复发，该疾病对进一步治疗的抵抗越来越强。

虽然在过去的30年里，年轻患者的结局有所改善，但老年患者的惨淡结局基本保持不变。不幸的是，大多数患有AML的患者经历疾病复发，包括实现最初完全缓解的患者。第二次缓解中的同种异体造血干细胞移植提供了长期生存的唯一机会，但这种选择对于大多数复发性AML患者都不可用，因为他们要么没有实现第二次缓解，要么无法耐受该程序。

复发性AML有多种多药化疗挽救方案(如MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)和FLAG-IDA(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星(idarubicin)、粒细胞集落刺激因子))。然而，没有公认的护理标准，因为这些方案中没有一个优于其它方案，并且这些方案都没有实现长期生存。NCCN(美国国立综合癌症网络)以及其它指南推荐进行临床试验，并且复发性AML被广泛认为是紧迫的未满足的医疗需求。

目前正在研究多种治疗AML(特别是复发性AML)的新方法，包括抗体-药物双特异性T细胞接合抗体(T-cell-engaging antibody)(AMG330)和CAR-T细胞(CART-33细胞或CART-123细胞)。然而，由于临床毒性和/或缺乏功效，数种新方法已停滞不前。因此，存在对具有可接受的毒性特征的新的有效疗法的明确需求。

在AML中，基因表达谱、细胞表面染色、蛋白质印迹研究已揭示了由白血病、而非正常CD34⁺/CD38^-造血干细胞表达的细胞表面生物标志物(IL-1RAP、IL-1R3、C3orf13或IL-1RAcP)。此外，IL-1RAP表达与AML疾病的临床阶段以及肿瘤负荷有关。

发明内容

IL-1RAP(白介素1受体辅助蛋白，Genbank登录号AAB4059)是IL-1和IL33受体的共受体，参与IL-1信号转导，其活化不同的信号转导途径，包括MAP激酶、p38、NF-κB以及炎症和增殖中牵涉的其它基因。该蛋白在肿瘤细胞表面表达。因此，IL-1RAP是一种有前途的肿瘤相关抗原。

申请人已经发现，通过使用这种CART-IL-1RAP细胞，有可能可以治疗患有AML的患者。