[发明专利]作为用于肿瘤溶解的有效治疗性产品的抗体预加载CD16+NK-92细胞

说明书

本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含药学上可接受的载体和呈组合制剂形式的治疗有效量的高亲和力自然杀伤(haNK)细胞和治疗性抗体。本文还提供了用于通过使用包含这些haNK细胞和该治疗性抗体的该药物组合物治疗癌症的方法。

本申请要求2019年7月26日提交的序列号为62/879,111的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权，并且将该临时专利申请通过援引并入本文。

技术领域

本披露涉及用于治疗癌症、且特别是用预加载有治疗性抗体的高亲和力自然杀伤(haNK)细胞治疗癌症的组合物、试剂盒和方法。

背景技术

背景技术描述包括在理解本披露中可能有用的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或并非承认具体地或隐含地援引的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过援引并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过援引并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

已知自然杀伤(NK)细胞在介导先天性免疫方面、在增强适应性免疫应答方面起作用，并且已经牵涉到通过CD16与人IgG1抗体的Fc区的反应性经由抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)介导抗肿瘤应答。已知若干种NK细胞系对癌症患者(诸如患有白血病和淋巴瘤的患者)具有治疗作用。也可以将NK细胞进一步工程化以增强癌细胞杀伤作用-一种这样的技术是高亲和力NK(haNK)细胞，这些细胞是并入结合施用抗体的高结合亲和力受体的NK细胞。

用于治疗癌症的NK细胞和抗体的组合疗法是已知的。PCT/US 2018/032281披露了通过抗EGFR抗体和高亲和力NK细胞(haNK)的共同施用治疗脊索瘤。本披露提供将抗体非共价结合至CD16受体的高亲和力变体，或者在输注haNK细胞之前施用抗体以如此通过haNK细胞靶向脊索瘤细胞进行细胞毒性细胞杀伤。

肿瘤学中的大多数单克隆抗体以基于体型大小的给药时间表施用。这部分控制了患者之间药物分布和消除两者的可变性。然而，给药在其中按照不同方案施用工程化细胞和治疗性抗体的组合的现有细胞疗法诸如PCT/US 2018/032281中是个挑战。此外，重复推注增加了治疗成本。

因此，本领域需要用于控制细胞治疗剂的活力和功效、以及工程化细胞和治疗性抗体的给药的新型组合物和方法。优选地，这种组合将两种组分组合在一种给药方案中。

发明内容

诸位发明人已经发现能够产生包含预加载有治疗性抗体的CD16⁺NK-92(haNK)细胞的冷冻保存产品的组合物、方法和设备。有利地且意料不到地，本文披露的组合物去除了来自重复推注的增加治疗成本，并且在患者中产生效力大的药物分布。

在本发明主题的一个方面，诸位发明人设想一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和呈组合制剂形式的治疗有效量的高亲和力自然杀伤(haNK)细胞和治疗性抗体。

优选地以5×10⁵个细胞/kg与5×10⁸个细胞/kg之间的剂量施用设想的haNK细胞，并且进一步优选的是，这些haNK细胞是NK92衍生物和/或典型地细胞内表达重组IL2。此外，通常优选的是，将该haNK细胞基因工程化以具有至少一种抑制性受体的降低表达和/或将该haNK细胞基因工程化以表达CD16 158V变体。此外，可以在施用之前以至少500cGy的放射剂量辐射该haNK细胞。