[发明专利]通过使用抗C5抗体可伐利单抗来治疗或预防C5相关疾病的剂量和施用方案

说明书

本发明涉及抗C5抗体、特别是抗C5抗体可伐利单抗的剂量和施用方案，所述抗C5抗体用于在治疗或预防受试者的C5相关疾病的方法中使用，所述疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。本发明的剂量和治疗方案包括向所述受试者以负荷剂量施用抗C5抗体、优选抗C5抗体可伐利单抗，随后施用一个或多个维持剂量的所述抗C5抗体，其中将所施用的初始负荷剂量静脉内地给予给所述受试者，并且将所剩余的负荷剂量和所述维持剂量以低于静脉内所施用的负荷剂量的剂量皮下施用。

本发明涉及抗C5抗体、特别是抗C5抗体可伐利单抗(Crovalimab)的剂量和施用方案，所述抗C5抗体用于在治疗或预防受试者的C5相关疾病的方法中使用，所述疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。本发明的剂量和治疗方案包括向所述受试者以负荷剂量施用抗C5抗体、优选抗C5抗体可伐利单抗，随后施用一个或多个维持剂量的所述抗C5抗体，其中将所施用的初始负荷剂量静脉内地给予给所述受试者，并且将所剩余的负荷剂量和所述维持剂量以低于静脉内所施用的负荷剂量的剂量皮下施用。

背景技术

补体系统在免疫复合物的清除以及对感染原、外来抗原、被病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起核心作用。有约25-30种补体蛋白，发现它们是一堆复杂的血浆蛋白和膜辅因子。补体组分通过在一系列复杂的酶促切割和膜结合事件中相互作用来实现其免疫防御功能。由此产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。

补体系统可以通过以下三种不同的途径而激活：经典途径，凝集素途径和旁路途径。这些途径共享许多组分，并且虽然它们在其初始步骤方面不同，但它们汇聚在并共享负责激活和破坏靶细胞的相同末端补体组分(C5至C9)。

经典途径通常通过形成抗原-抗体复合物而激活。独立地，凝集素途径激活的第一步是结合特定凝集素，如甘露聚糖结合凝集素(MBL)、H-纤胶凝蛋白、M-纤胶凝蛋白、L-纤胶凝蛋白和C型凝集素CL-11。相比之下，旁路途径自发地经历低水平的转换激活，这可以在外来或其他异常表面(细菌、酵母、被病毒感染的细胞或受损组织)上容易地放大。这些途径汇聚在通过活性蛋白酶切割补体组分C3以产生C3a和C3b的点处。

C3a是一种过敏毒素。C3b与细菌和其他细胞以及某些病毒和免疫复合物结合，并且标记它们以从循环中去除(称为调理素的角色)。C3b还与其他组分形成复合物以形成C5转化酶，其将C5切割成C5a和C5b。

C5是一种以大约80μg/ml(0.4μM)在正常血清中发现的190kDa的蛋白质。C5是糖基化的，其质量的约1.5％-3.0％被认为是碳水化合物。成熟的C5是与75kDa的β链二硫键连接的115kDa的α链的异二聚体。C5被合成为1676个氨基酸的单链前体蛋白(pro-C5前体)(参见例如，US-B1 6,355,245和US-B1 7,432,356)。pro-C5前体被切割以产生β链作为氨基末端片段和α链作为羧基末端片段。α链和β链多肽片段经由二硫键彼此连接，并且构成成熟的C5蛋白。

补体系统的末端途径从C5的捕获和切割开始。在补体途径的激活期间，成熟的C5被切割成C5a和C5b片段。C5a被C5转化酶从C5的α链切割下来，作为包含α链的前74个氨基酸的氨基末端片段。成熟C5的剩余部分是片段C5b，其含有α链的与β链二硫键键合的其余部分。质量为11kDa的C5a的大约20％被认为是碳水化合物。

C5a是另一种过敏毒素。C5b与C6、C7、C8和C9组合，以在靶细胞表面形成膜攻击复合物(MAC，C5b-9，末端补体复合物(TCC))。当将足够数量的MAC插入靶细胞膜中时，形成MAC孔以介导靶细胞的快速渗透裂解。

如上文所提及的，C3a和C5a是过敏毒素。它们可以触发肥大细胞脱粒，这释放组胺和其他炎症介质，导致平滑肌收缩、血管通透性增加、白细胞激活和其他炎症现象(包括导致细胞过多的细胞增殖)。C5a还起趋化肽的作用，其用于将粒细胞(如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞)吸引到补体激活位点。