[发明专利]作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法

说明书

本公开涉及化合物的取代的咪唑并[2,1‑b]噁唑、咪唑并[2,1‑b]噻唑、咪唑并[2,1‑b]噁二唑、咪唑并[2,1‑b]噁二噻唑衍生物，这些化合物是食欲肽受体的拮抗剂，并可用于治疗或预防涉及食欲肽受体或与食欲肽受体相关联的神经和精神障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及食欲肽受体的疾病中的用途。

相关申请

本申请要求2019年6月4日提交的美国临时申请序列号62/856,830的优先权，其全部内容在此并入本申请。

技术领域

本公开涉及使用食欲肽拮抗剂作为治疗剂来治疗或改善人和动物疾病的化合物、组合物以及方法。特别地，两种类型的食欲肽受体在药理学上都涉及任何病理性障碍或与任何病理性障碍相关联。这些重要的治疗应用包括但不限于治疗涉及食欲肽受体或由食欲肽受体调节的中枢神经系统(CNS)障碍和神经系统疾病，包括但不限于对食欲肽受体拮抗剂有响应的障碍，例如物质成瘾和依赖、认知障碍、阿尔茨海默病(AD)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、恐慌、焦虑、自闭症和抑郁症。

背景技术

食欲肽(也称为下丘脑泌素)包含两种兴奋性下丘脑神经肽：食欲肽A(OX-A；33个氨基酸的肽)和食欲肽B(OX-B；28个氨基酸的肽)。它们在1998年被正在寻找新的信号分子的两个研究小组同时发现，(1)Sakurai和同事(他们把它们命名为食欲肽-A和食欲肽-B)(Sakurai,T.et al,Cell 1998,92,573)，和(2)de Lecea和同事(他们把它们分别命名为下丘脑泌素1和下丘脑泌素2)(de Lecea,L.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998,95,322.)。这些神经肽是两个被命名为OX₁R和OX₂R的G蛋白偶联受体(GPCR)(也分别称为Hcrt1和Hcrt2)的内源性配体，并且从被称为前食欲肽多肽的同一前体肽的蛋白水解衍生而来(Sakurai T.,et al.The Journal of biological chemistry.1999；274,17771-17776)。尽管结构上相关，但这些内源性配体对两种GPCR的结合亲和力不同。OX₁R与食欲肽A的结合亲和力比食欲肽B高约100倍，而食欲肽A和食欲肽B与OX₂R的结合亲和力相同(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst.,2010,6,1366-1375)。在发现食欲肽后不久，由于食欲肽在调节睡眠和觉醒中的作用已被充分研究和理解，并且食欲肽信号的小分子调节剂的发现促进了这类化合物的发展，因而食欲肽信号的调节最初被认为是发作性睡病或失眠症患者的潜在新治疗方法。发作性睡病患者的下丘脑食欲肽神经元活性降低，从而降低了脑脊液中循环食欲肽的含量。相反，食欲肽神经元的激活维持觉醒和激发。食欲肽信号对摄食和能量稳态的影响也在更早的时候被确定，并被发现与睡眠-觉醒周期相协调(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst,2010,6,1366-1375)。最近的研究已经确定了食欲肽信号在其他关键生理途径中的作用，如神经内分泌功能(Inutsuka,A.；Yamanaka,A.Front.Endocrinol.2013,4:18.doi:10.3389/fendo.2013.00018)、葡萄糖代谢(Tsuneki,H.,et al.,Endocrinology,2016,157,4146-4157)、应激-适应性反应(Xiao,F.,et al.Neuropharmacology,2013,67,16-24)，和成瘾/寻求奖励(Aston-Jones,G.,et al.Brain Res.,2010,1314,74-90)。小分子食欲肽拮抗剂基于其总体受体选择性特征大致分为三类：(1)DORA(双作用或非选择性OX₁R/OX₂R拮抗剂)，(2)SORA-1(选择性OX₁R拮抗剂)，和(3)SORA-2(选择性OX₂R拮抗剂)。已经表明，虽然OX₂R敲除小鼠和OX₁R/OX₂R双敲除小鼠都表现出发作性睡病表型，但是在OX₁R敲除中效果非常弱(Wang C.,et al.Neurosci.,2018,11,220.doi:10.3389/fnmol.2018.00220)。此外，DORA和SORA-2化合物都抑制觉醒，但SORA-1化合物不抑制觉醒，因此表明发作性睡病效应是通过OX₂R或OX₁R和OX₂R的组合介导的，而不是单独通过OX₁R介导的。因此，很明显的，选择性食欲肽拮抗剂的发现和开发对该领域的发展至关重要，但最重要的是对涉及食欲肽受体的失调生物过程的治疗剂的开发；尤其是对于非睡眠相关的适应症，如物质成瘾。