[发明专利]用于治疗炎性病症的方法和组合物

说明书

本发明提供了用于抑制炎症以及用于治疗炎性疾病的新的组合物。这些组合物包含至少一种PARS来源的抗炎肽或多肽和/或至少一种PAR1来源的抗炎肽或多肽。PARS来源和/或PARI来源的肽通常包含模拟活化蛋白C切割的PARS或PARI(例如，在人PARS中的残基Arg41处的活化蛋白C切割之后和在人PARI中的残基Arg⁴⁶之后)的各自N端序列的氨基酸序列。本发明还提供了使用本文中所述的抗炎组合物来抑制不期望的炎症以及治疗炎性疾病的治疗方法。本发明中另外地提供了筛选候选化合物以鉴定新的抗炎剂的方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求美国临时专利申请号62/862,977(2019年6月18日提交)的优先权权益。优先权申请的全部公开内容通过引用整体并入本文并用于所有目的。

政府支持声明

本发明在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号HL052246、HL104165和HL142975的政府支持下完成。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

炎症根本上是保护性应答，身体通过其对多种损伤、感染和应激作出响应。其最终目标是消除损伤诱导剂(可以是微生物、物理刺激物、化学剂等)、防止组织损伤和/或启动修复过程。炎症可以是局部的或全身的，并且可以是急性的或慢性的。虽然炎性应答对于应激应答、抵御感染和愈合伤口至关重要，但炎症也可具有破坏性。实际上，炎症是许多疾病和病症的致病过程的重要组分。另外，在许多疾病(例如癌症)中炎症的存在指示不那么良好的预后。最后，在极端情况下，如果治疗不当，炎症可导致危及生命的全身性应答。

丝氨酸蛋白酶活化蛋白C(activated protein C，APC)除了其传统的抗凝血功能之外，还对多种细胞类型和器官发挥保护作用。APC可通过抑制NLRP3炎性小体而具有抗炎性。炎性小体通过促进促炎细胞因子白介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的成熟和释放而在固有免疫系统驱动的炎症中发挥核心作用。过多的炎症会导致许多疾病，包括心血管疾病，这表明在固有免疫系统的背景下限制炎性小体的发挥(elaboration)对人疾病可能是有益的。例如，在康纳单抗抗炎性血栓形成结果研究(Canakinumab Anti-inflammatoryThrombosis Outcome Study，CANTOS研究)中，抗IL-1β单克隆抗体降低总体非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡。

目前用于治疗炎症的方法是不充分的，并且炎症通常保持未被治疗或未被有效治疗。作为结果，患有异常炎症的对象可受到相当大的伤害，并且甚至可危及对象的生命。因此，本领域对用于对抗炎症和炎性疾病的更好或替代手段的需求未得到满足。本发明解决了本领域中的这个和其他未满足的需求。

发明内容

在一个方面，本发明提供了用于在对象中抑制不期望的炎症和/或治疗炎性病症的方法。这些方法包括向对象施用包含来源于蛋白酶激活受体3(protease activatedreceptor-3，PAR3)的抗炎肽的药物组合物。在多个实施方案中，PAR3来源的抗炎肽包含(1)Met¹-Arg⁴¹缺失的人PAR3胞外结构域(SEQ ID NO：3)或其经保守修饰变体的N端片段，所述片段由SEQ ID NO：3的至少前4个N端残基组成；或者(2)人PAR3来源的肽P3R(SEQ ID NO：4)或其经保守修饰变体的至少4个连续氨基酸残基，所述至少4个连续氨基酸残基包含SEQ IDNO：4的Phe¹⁰-Phe¹²。