[发明专利]左旋多巴和卡比多巴的胃滞留剂型

说明书

本公开提供了适合每日一次或两次给予的自调节的、口服的、渗透性的、漂浮的胃滞留CD/LD组合物。与市售的CD/LD产品相比，该组合物提供具有增强的LD药代动力学属性的缓释，例如减少的滞后时间、避免低谷水平和降低的峰谷比(C_max/C_min)。该组合物提供约8小时至约14小时的CD/LD的缓释，而不丧失系统的胃滞留属性(GRS属性)，并且在至少约80％的药物(CD/LD)从系统释放后坍缩/挤压。在被服用时或在与模拟胃条件的介质接触时，本公开的组合物在约45分钟或更短的时间内漂浮，在约60分钟或更短的时间内溶胀至防止它们通过幽门括约肌的溶胀状态，并保持在溶胀状态，同时在延长的时间段(例如约8‑14小时)释放稳定治疗浓度的药物。

相关申请

本申请要求2019年6月21日提交的美国临时专利申请第62/865,039号和2019年6月27日提交的美国临时专利申请第62/867,731号的优先权，以引用的方式将其公开内容整体并入本文。

技术领域

本公开提供了左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD)的自调节的、渗透性的、漂浮的胃滞留组合物[CD/LD组合物]，所述组合物适用于每日一次或两次给予。与市售的CD/LD产品相比，该组合物提供具有增强的LD药代动力学属性的缓释(extended release)，例如减少的滞后时间、避免低谷水平和降低的峰谷比(C_max/C_min)。该组合物提供约8小时至约14小时的CD/LD的缓释，而不丧失系统的胃滞留属性(GRS属性)，并且在药物从系统实质释放或完全释放后挤压/坍缩。在被服用时或在与模拟胃条件的介质接触时，本公开的组合物在45分钟或更短的时间内漂浮，在60分钟或更短的时间内溶胀至防止它们通过幽门括约肌的大小，并保持在溶胀状态，同时在延长的时间段(例如约8-14小时)释放治疗浓度的药物。

背景技术

LD和CD的组合在本领域中已知用于治疗帕金森氏病(PD)的症状。不幸的是，许多最初积极响应于LD的帕金森氏病患者最终会发展出运动并发症，包括“关(off)”期(当药剂消退和帕金森症状重新出现时)和LD诱发的运动障碍。由于治疗窗变窄，这些并发症可能是患者痛苦和失能的主要来源。因此，PD疗法发展的重要方面是减少“关”时间而不诱发运动障碍的发展。开发的口服LD组合物提供波动的LD血浆水平和不可预料的运动反应。

DUOPA肠内悬剂是在美国获批的十二指肠内输注疗法，显示出显著减少的运动并发症和减少的“关时间”。与标准口服制剂相比，来自DUOPA的经验表明，维持稳定的LD治疗血浆浓度和避免低谷水平看起来有效减少关时间，增加“开”时间且不存在使人失能的运动障碍，并降低运动障碍的严重程度。然而，此类输注疗法对患者而言极其不方便。

DUOPA输注疗法的结果为开发提供相对稳定的LD治疗血浆浓度的治疗提供了基本原理，以优化对PD症状的缓解并使关时间和运动障碍最小化。仍然存在对可以提供相对稳定的LD治疗血浆浓度的缓释口服剂型的需求，以减少PD患者的关时间、延长开时间。目前可用的缓释CD/LD组合物旨在在延长的时间段内提供LD的缓释，同时维持稳定的LD治疗血浆水平。然而，服此类缓释剂型的帕金森氏病(PD)患者在早上醒来时几乎没有或没有活动性(关时间)，因为前一天/晚服用的剂量减退。一旦先前的剂量减退，患者通常不愿意或甚至无法等待缓释剂型递送必需的血浆LD水平所需的延长的时间段。虽然LD速释(immediaterelease)制剂的使用可减少这种“等待时间”，但LD速释制剂的使用需要更频繁的给药，并且与更为波动的血浆LD浓度有关。仍然存在对适用于每天一次或两次给予的缓释口服剂型的需求，所述剂型可以通过在每日给药期间减少峰谷(C_max/C_min)波动来提供稳定的LD治疗血浆水平以及通过减少滞后时间，来提高患者依从性。对于PD患者，仍然存在对提供稳定的LD治疗血浆浓度的缓释口服剂型的需求，所述剂型可以减少关时间、延长没有使人失能的运动障碍的开时间。