[发明专利]雌激素受体拮抗剂方案

说明书

本文提供了施用雌激素受体拮抗剂以用于治疗癌症的方法。所述拮抗剂(如六氢吡啶并[3,4‑b]吲哚、AZD9496、RAD‑1901、ARN‑810、因多昔芬或氟维司群)可以是雌激素受体的激活功能1和激活功能2两者的抑制剂。还提供了上述抑制剂与作为CDK4/6抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、莱罗西尼和曲拉西尼)的第二剂的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年7月7日提交的美国临时申请号62/871,191和2019年7月8日提交的美国临时申请号62/871,592的优先权，所述申请各自的全部内容特此以引用的方式并入。

背景技术

雌激素受体(ER)在包括乳腺癌在内的各种癌症中发挥着重要作用。已经开发了多种治疗来靶向雌激素受体和/或其活性。

发明内容

仍然需要能够完全抑制雌激素受体的抗雌激素剂，包括由编码雌激素受体-α(ERα)、雌激素受体1(ESR1)的基因的野生型和突变型型式(例如，含有激活突变的那些)编码的那些。选择性雌激素受体调节剂(SERM)或降解剂(SERD)是可用于这种疗法的特别有用或有前景的工具。雌激素受体是包含两种不同的转录激活功能(AF1和AF2)的三联蛋白。完全抗雌激素活性需要AF1和AF2两者的失活。编码雌激素受体1的基因中的激活突变即使在没有雌激素的情况下也能激活AF1和AF2两者。

以前的疗法，如他莫昔芬、AZD9496和ARN-810未能使两种激活功能失效(即，不能使AF1和AF2两者失效)。因此，仍然需要使AF1和AF2两者失效以完全抑制雌激素受体的疗法，并且此外，仍然需要尽管激活突变仍能抑制雌激素受体的疗法。本公开尤其记载了某些化合物(单独或与其它剂组合)可用作患有癌症的患者或受试者的治疗，并且其中所述患者或受试者携带雌激素受体1(ESR1)的突变。例如，在一些实施方案中，可用于治疗患有癌症的患者或受试者的化合物是化合物1，并且其中所述患者或受试者携带雌激素受体1(ESR1)的突变：

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有与雌激素受体(ER)相关的癌症的患者或受试者的方法，所述方法包括施用雌激素受体拮抗剂和CDK4/6抑制剂。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有与雌激素受体(ER)相关的癌症的患者或受试者的方法，所述方法包括施用雌激素受体拮抗剂和PIK3CA抑制剂。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有与雌激素受体(ER)相关的癌症的患者或受试者的方法，所述方法包括施用雌激素受体拮抗剂和mTOR抑制剂。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的患者或受试者的方法，其中所述癌症已转移至脑、骨、肺或肝，所述方法包括向所述患者或受试者施用化合物1：

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于评估用于抑制雌激素受体激活功能1(AF1)和/或激活功能2(AF2)的化合物或组合物的测定系统。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括口服施用化合物1。

附图说明

图1A是对于未添加雌激素的某些雌激素受体拮抗剂化合物，测量随Log[M]变化的雌激素反应百分比的散点图。

图1B是对于添加了雌激素的某些雌激素受体拮抗剂化合物，测量随Log[M]变化的雌激素反应百分比的散点图。

图2是测量多种雌激素受体拮抗剂跨多种细胞系的雌激素受体蛋白的降解的图表。

图3A-3C是示出化合物1与各种CDK4/6抑制剂组合的雌激素反应的百分比降低的散点图。