[发明专利]TROFINETIDE的组合物

说明书

本公开描述了式(I)的化合物、其立体异构体、副化合物，药物组合物，以及制造此类化合物、使用甲硅烷基化试剂和生产组合物的方法，以及使用此类方法制备的产品。更特别地，本公开描述了用于治疗神经退行性或神经发育性病症的药物用途的trofinetide和副产物、含有此类化合物的组合物和产品的制造。

技术领域

本公开提供了含有trofinetide(甘氨酰-L-2-甲基脯氨酰-L-谷氨酸或“G-2-MePE”)的组合物和制造方法。组合物是使用新的制造方法制备的，并含有trofinetide和该合成方法的其他产物。

背景技术

Trofinetide是一种合成化合物，其具有与甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸(或“GPE”)相似的核心结构。Trofinetide已被发现可用于治疗神经退行性疾患，并且最近已被发现可有效治疗自闭症谱系病症和神经发育性病症。

发明内容

发明人已经确定该领域中的新问题，即目前生产含有trofinetide的组合物的方法难以扩大到商业量。

为了解决这个问题，我们已经确定了新的组合物和使用甲硅烷基化技术制备该化合物或其盐或立体异构体或水合物的制造方法。这种新策略的使用提供了新的组合物并可生产明显更大量的trofinetide，并产生商业上有益的含有trofinetide的组合物、药盒和产品。

本公开包括一种组合物，其包含式(I)的化合物

或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及式(II)的化合物：

或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐以及/或者式(III)的化合物：

或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组，条件是R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一者是C_1-4烷基。

本公开还包括式(Ia)的化合物(trofinetide)

或其水合物或药学上可接受的盐。

本公开还包括包含trofinetide的组合物，所述组合物通过如下方式获得：

a)使H-MePro-OH和Z-Gly-OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联，或

b)使Z-Gly-OH和Suc-OH偶联，以及然后使所获得的Z-Gly-OSu和H-MePro-OH在不存在或存在活化试剂、溶剂的情况下以及在不存在或存在甲硅烷基化剂的情况下偶联；

c)使所获得的Z-MePro-OH和H-Glu-OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联；

d)获得Z-Gly-MePro-Glu-OH；以及

e)使Z-Gly-MePro-Glu-OH脱保护，以获得包含trofinetide的组合物。

公开还包括一种制造含有trofinetide的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使H-MePro-OH和Z-Gly-OH在活化试剂、甲硅烷基化剂和溶剂存在下偶联，或

b)使Z-Gly-OH和Suc-OH偶联，以及然后使所获得的Z-Gly-OSu和H-MePro-OH在不存在或存在活化试剂、溶剂的情况下以及在不存在或存在甲硅烷基化剂的情况下偶联；