[发明专利]用于制备嘧啶基联吡啶化合物的方法以及用于其的中间体

说明书

本发明提供一种在不使用高成本硅胶的情况下用于以高收率和高纯度制备嘧啶基联吡啶化合物的方法及该方法所使用的中间体。

技术领域

本发明涉及一种用于制备嘧啶基联吡啶化合物的方法以及用于该方法的中间体。更具体地，本发明涉及一种在不使用高成本硅胶的情况下用于制备具有高纯度和高收率的嘧啶基联吡啶化合物的方法，以及其中使用的中间体。

背景技术

下式(1)表示的嘧啶基联吡啶化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，其已知对诸如结肠癌、肺癌、神经胶质瘤等癌症和脑退行性疾病例如阿尔茨海默病有效[韩国专利号10-1783642]。

韩国专利号10-1783642公开了一种用于通过如下制备式(1)的嘧啶基联吡啶化合物的方法：使下式(2)的二酮化合物与碳酸胍反应得到嘧啶基吡啶化合物，并使其与下式(3)的二氧杂环戊硼烷化合物，然后进行O-去甲基化，如以下反应方案1所示。

【反应方案1】

然而，上述方法存在的问题是中间体嘧啶基吡啶化合物在有机溶剂中的溶解度低，使得在后处理和硅胶柱纯化过程中收率显著降低，并且在O-去甲基化过程中产生杂质，导致纯度降低。

发明内容

【技术问题】

本发明人为解决制备式(1)表示的嘧啶基联吡啶化合物的中的上述问题进行了深入研究，结果发现，在将式(2)表示的二酮化合物与式(3)的二氧杂环戊硼烷化合物进行Suzuki反应的情况下，生成具有高溶解度的中间体并且可以省略单独的O-去甲基化过程。由此完成本发明。

因此，本发明的目的是提供一种在不使用高成本硅胶的情况下用于制备具有高纯度和高收率的嘧啶基联吡啶化合物的方法。

本发明的另一个目的是提供一种用于所述制备方法的中间体。

【技术方案】

本发明的一个实施方案涉及一种制备下式(1)的嘧啶基联吡啶化合物的方法，包括以下步骤：

(i)使下式(2)的化合物与下式(3)的化合物进行Suzuki反应以得到下式(4)的化合物；

(ii)将下式(4)的化合物脱保护以得到下式(5)的化合物；和

(iii)使下式(5)的化合物与胍化合物反应：

其中，

R¹是卤素，

R²是氢或C₁-C₆烷基，并且

R³是C₁-C₆烷基。

如本文所用，术语“C₁-C₆烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等，但不限于此。

在下文中，参考以下反应方案2对本发明的制备方法进行更详细的描述。以下反应方案2中描述的方法仅代表一个典型示例，可以对试剂和反应条件进行各种改变而没有限制。

【反应方案二】

步骤1：式(4)化合物的合成

式(4)的化合物可以通过使式(2)的化合物与式(3)的化合物进行Suzuki反应而得到。