[发明专利]MAGEA10特异性T细胞受体及其用途

说明书

本发明涉及对MAGEA10衍生肽特异的分离的T细胞受体(TCR)和包含TCR的功能部分的多肽。进一步涉及多价TCR复合物、编码TCR的核酸、表达TCR的细胞和包含TCR的药物组合物。本发明还涉及TCR用于作为药物使用，特别是TCR用于在治疗癌症中使用。

技术领域

本发明涉及对MAGEA10衍生肽特异的分离的T细胞受体(TCR)和包含TCR的功能部分的多肽。进一步涉及多价TCR复合物、编码TCR的核酸、表达TCR的细胞和包含TCR的药物组合物。本发明还涉及用作药物的TCR，特别是用于治疗癌症的TCR。

背景技术

MAGEA10，也称为黑色素瘤相关抗原1(Melanoma-Associated Antigen 10)，是编码许多彼此具有高度同源性的蛋白质的MAGEA基因家族的成员。MAGEA抗原属于癌症/睾丸抗原(CTA)家族，并且是第一种在分子水平上鉴定的人类肿瘤相关抗原(Science1991.254:1643-1647/再版于J.Immunol.2007；178:2617-2621)。MAGEA基因家族包括位于染色体Xq28上的12种高度同源的基因。它们的表达在不同组织学来源的癌症中始终能检测到，例如非小细胞肺癌、膀胱癌、食道癌、头颈癌和肉瘤，以及骨髓瘤、某些类型的乳腺癌，并且还在生殖细胞中检测到(Front Med(Lausanne).2017；4:18.)。MAGEA10是一种细胞溶质/细胞质蛋白，并且衍生自MAGEA10蛋白的肽在MHC I类背景下(即HLA分子上)呈递。更具体地，MAGEA10衍生表位在HLA-A2分子上呈递，表明了它的作为癌症免疫治疗靶标的适用性。在免疫治疗领域已经进行了靶向MAGEA蛋白的大量临床试验(clinicaltrials.gov)。MAGEA10是用于T细胞介导的免疫治疗的有希望的靶标。使用过继细胞转移(ACT)的癌症免疫治疗的原理能够利用患者自身的免疫系统进行高度肿瘤特异性的癌症治疗。ACT使用离体扩增的自体(患者来源的)T细胞，该细胞经遗传改造以表达对源自细胞内蛋白(例如MAGEA10)的限定表位具有特异性的T细胞受体(TCR)。因此，仍然需要仅靶向肿瘤特异性/限制性抗原MAGEA10并因此具有用于癌症免疫治疗的特殊潜力的高效TCR。因此，需要针对这种靶向MAGEA10的特异性TCR。

发明内容

本发明的一个目的是提供对MAGEA10特异的T细胞受体(TCR)。

在一个具体实施方案中，分离的TCR包含：包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3的TCRɑ链，包含具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR3的TCRβ链。

TCR特异性识别氨基酸序列SEQ ID NO:1或其片段。

在具体实施方案中，TCR特异性识别SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HLA-A2结合形式。更具体地，TCR特异性识别由选自由HLA-A*02:01和HLA-A*02:04组成的组的基因编码的分子呈递的SEQ ID NO:1的氨基酸序列，更优选地TCR特异性识别由HLA-A*02:01编码的分子呈递的SEQ ID NO:1的氨基酸序列。

该片段可以是对该抗原特异的抗原序列，即不存在于哺乳动物，尤其是人的另一种蛋白质或肽中。该片段可以比抗原的序列短，例如比抗原短至少5％、至少10％、至少30％、至少50％、至少70％、至少90％。该片段可以具有至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或更多个氨基酸的长度。

优选地，TCR不具有与其它MAGEA家族成员的交叉反应性。

本发明的另一个目的是提供表达对MAGEA10特异的功能性TCR的T细胞。

根据本发明的TCR是分离的和/或纯化的并且可以是可溶的或膜结合的。