[发明专利]防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法

说明书

本发明的目的在于提供一种防止由于硼中子俘获疗法用注射液剂的保存导致的析出的方法。在本发明中提供一种防止硼中子俘获疗法用注射液剂的析出的方法，上述硼中子俘获疗法用注射液剂用于通过点滴静脉注射而给药，上述注射液剂含有对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐、糖醇和pH调节剂，pH为6.5～8.0，渗透压比为1.0～1.8。

技术领域

本发明涉及防止含有对二羟硼基苯丙氨酸(p－ボロノフェニルアラニン)的注射液剂的析出的方法。更详细而言，本发明涉及防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的保存情况下的析出的方法。

背景技术

近年来，作为利用放射性同位素的癌症的治疗方法，硼中子俘获疗法(BNCT)备受关注。硼中子俘获疗法是将含有硼10同位素(¹⁰B)的硼化合物摄取到癌细胞，照射低能量的中子束(例如超热中子)，利用在细胞内发生的核反应来局部地破坏癌细胞的治疗方法。该治疗方法中，在提高治疗效果方面，重要的是使含有硼10的硼化合物选择性地蓄积于癌组织的细胞，因此需要开发出一种能够选择性地且可靠地摄取到癌细胞的硼化合物。

作为BNCT中使用的药剂，合成了向基本骨架导入硼原子或硼原子团的含硼化合物。作为在实际的临床上使用的药剂，有对二羟硼基苯丙氨酸(BPA)、巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)。

对二羟硼基苯丙氨酸在生理性pH值下极度缺乏溶解性。

为了改善对二羟硼基苯丙氨酸在水中的溶解度，尝试了下述方法：生成BPA的果糖配合物(例如专利文献1)，或者在碱溶液中(氢氧化钠水溶液中等)向对二羟硼基苯丙氨酸添加单糖或多元醇，利用离子交换树脂除去无机盐而利用(例如专利文献2)。

此外，还提出了改善对二羟硼基苯丙氨酸的溶解度的其它技术(专利文献3)。

专利文献1:美国专利第5492900号

专利文献2:美国专利第6169076号

专利文献3:日本专利第5345771号

发明内容

作为硼中子俘获疗法，为了发挥效果而所需的给药时的血液中硼浓度受限。因此，为了能够最大限度地发挥治疗的效果，希望制备一种BPA浓度保持恒定且稳定性优异的制剂。

然而，已判明将BPA浓度保持恒定且在给药之前的期间以注射剂的形式保存时稳定性出现问题，有时发生析出。

因此，本发明的目的在于提供一种在尤其也包括低温保存情况下在内的广泛温度区域的保存情况下防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法。

本发明人等为了解决上述的课题进行了深入研究，结果发现通过含有糖醇、抗氧化剂，并根据pH值的变化来变更pH调节剂的种类，能够使注射液剂中的对二羟硼基苯丙氨酸在广泛的温度区域中能够实现稳定化，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述揭示的防止注射液剂的析出的方法。

[1]一种防止析出的方法，是防止含有对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐的硼中子俘获疗法用注射液剂的析出的方法，

包含制备注射液剂的步骤，上述注射液剂含有对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐、糖醇和pH调节剂，且pH被控制为大于7.5且小于等于8.0。

[2]一种防止析出的方法，是防止含有对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐的硼中子俘获疗法用注射液剂的析出的方法，

包含制备注射液剂的步骤，上述注射液剂含有对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐、糖醇和pH调节剂，且含有至少1种有机酸或其盐，pH被控制为6.5～8.0。

[3]根据[1]或[2]所述的防止析出的方法，其中，上述糖醇为山梨糖醇或甘露醇。