[发明专利]提高悬浮液成分的功效和稳定性的方法

说明书

一种包含分散在溶剂中的粒径不超过10μm的低溶解度成分的组合物。所述成分以大于该成分在溶剂中的饱和极限的量存在。所述组合物通过冻融循环试验。

背景技术

供人类或动物使用的产品，如《美国联邦食品、药品和化妆品法案》监管的产品，通常含有被美国食品和药物管理局(FDA)归类为药典药的成分组合(称为活性成分或“药物活性物”)，以及提供公认的有益效果但未被FDA归类为药典药的成分组合(称为非活性成分或“声称的(claims)活性物”)。这些产品通常被配制成溶液，以将有效量的药物活性物和声称的活性物递送到目标部位。

由于在环境温度和人体局部应用温度下，许多药物活性物和声称的活性物在液体递送载体中的溶解度很差或有限，因此配制溶液可能会使生产过程大大复杂化。此外，一些药物活性物和声称的活性物仅溶于不适合人类局部应用的溶剂。例如，抗氧化剂、皮肤舒缓剂、皮肤美白剂和维生素等护肤成分只能在丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和四氢呋喃等溶剂中以有效水平溶解。

制造商可以通过在高温下溶解药物活性物和声称的活性物从而提高这些成分在溶剂中的溶解度，以确保其完全溶解。在高温下制备溶液需要制造商说明溶液中药物活性物和声称的活性物的浓度极限。例如，向高温溶液中添加低于其在环境温度下的浓度极限的量的声称的活性物成分，可能会施加低于功效所需水平的浓度极限，这将阻止声称的活性物在最终产品中提供期望的效果。此外，药物活性物和声称的活性物的最低有效浓度通常高于环境浓度极限。这种情况要求制造商制备过饱和溶液，以提供有效量的药物活性物和声称的活性物。

由于过饱和溶液不稳定，可能会不可控的出现药物活性物和声称的活性物的沉淀而存在问题。成分的沉淀通常会形成大的肉眼可见的晶体。含有可见晶体的产品在外观上是消费者无法接受的，且会降低成品的销量。较大的晶体是一个重大问题，因为消费者在使用时可以感觉到它们。大于10μm的晶体被消费者视为砂砾，而大于100μm的晶体被视为“玻璃碎片”，导致使用时令人恼火。

药物活性物和声称的活性物的沉淀也存在问题，因为它会降低成品的功效。较大的晶体可以在物理上阻止制剂中的成分被递送至靶位点。例如，在防晒霜等紫外(UV)光防护制剂中，从溶液中沉淀出来的晶体会从物理上阻止提供紫外线防护的药物活性物分布到皮肤上。这会导致一种被称为“穿透性烧伤”的现象，并可能在没有足够的紫外线防护的皮肤部位出现红斑或晒伤。

许多其他情况可能导致制剂成分沉淀。当制剂中的水性成分在生理pH范围内的溶解度较差，但在生理pH范围外的溶解度增加时，可能会出现成分的沉淀。此外，储存和运输过程中的温度波动，如冻融条件，可能会导致制剂中成分的沉淀和大晶体的形成。

某些药物活性物和声称的活性物特别容易从制剂中沉淀出来，因为它们的溶解度迫使制造商在制备过程中形成过饱和溶液。众所周知的易于从制剂中沉淀出来的成分的实例为尿囊素(也称为(2,5-二氧代-4-咪唑啉啶基)尿素、5-ureidohydantoin或glyoxyldiureide)，它被用于多种产品中，用于调理皮肤、保湿、舒缓皮肤、愈合伤口、软化角质、软化/平滑皮肤，抗炎和抗刺激特性(Igile,G.O.等人，“Rapidmethod fortheidentification and quantification of allantoin in body creams and lotions forregulatory activities”,International Journal of Current Microbiology andApplied Sciences,Vol.3,No.7,pp.552-557(2014))。FDA已批准将含量为0.5-2％的尿囊素作为皮肤保护剂使用(21 CFR 347.10(a))。然而，尿囊素在25℃水中的溶解度极限为0.5％，这使得制造商无法在FDA药典规定的整个浓度范围内制备含有尿囊素作为皮肤保护剂的制剂。尿囊素的溶解度有限，迫使制造商在使用比FDA允许的更少量的尿囊素但会影响其功效和使用生产时容易出现稳定性问题的产品之间做出选择。