[发明专利]包含FXR激动剂的治疗

说明书

本发明提供了用于在有需要的受试者中治疗由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的FXR激动剂，该病症特别是肝病或肠病，以减轻患有此类疾病或病症的患者的药物诱发型不良副作用。

技术领域

本发明涉及用于治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该病症特别是肝病或肠病，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂，以减轻患有此类疾病或病症的患者的药物诱发型不良副作用；以及涉及此类方案的用途和组合物。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝病最常见的原因。NAFLD的主要阶段是1-单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是NAFLD的更严重的形式，其中脂肪积聚且伴有炎症和细胞损伤；3-纤维化，其中在肝脏中存在持续炎症，从而导致在肝细胞及血管周围生成纤维瘢痕组织；以及4-硬化，其中损伤是永久性的，并可导致肝衰竭及肝癌(肝细胞癌)。

在患有淤胆型障碍(Nevens等人,J.Hepatol.[肝脏病学杂志]60(1增刊1):347A-348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等人，Aliment Pharmacol.Ther.[营养药理学与治疗学]41(1):54-64(2014))以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等人，2015)的受试者中，FXR激动作用已经显示出临床益处。当在NASH患者中进行测试时，奥贝胆酸(OCA)(胆汁酸模拟物)显示出功效，特别是NAS显著改善，即对脂肪变性有强烈影响并且对小叶炎症和气球样变性有额外的作用。然而，长期施用OCA与瘙痒和脂质异常(即增加的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇)相关，从而引起了安全性方面的担忧(参见来自以下的结果：REGENERATE(NCT02548351)，一项评价奥贝胆酸治疗NASH的国际的、随机的、安慰剂对照的3期研究，EASL 2019年4月10-14日，维也纳)。

目前在具有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中测试FXR激动剂卓匹非索(tropifexor)(参见Tully等人,J Med Chem[药物化学杂志]2017；60:9960-9973)(参见NCT02855164研究)。在WO 2012/087519(实例1，第125页表中的化合物1-IB)中首次披露了该化合物，并且它以名称LJN452为人所知。

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是具有两种同种型(ACC1和ACC2)的酶，该酶参与从头脂肪生成(内源性脂肪酸的合成)和β-氧化的调节。因此ACC的抑制剂具有阻止肝脏内新脂质的产生并刺激脂质分解的潜力。在脂肪肝动物模型中，ACC抑制降低了肝脂肪含量、减轻了炎症和纤维化(瘢痕形成)，这些均为NASH进展的重要标志。ACC抑制剂GS-0976，以其国际非专利名称菲索克斯塔(firsocostat)(2-[1-{(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-[(噁烷-4-基)氧基]乙基}-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]-2-甲基丙酸，其披露于例如US 8969557、WO 2017151816中)为人所知，正在NASH受试者中进行临床试验，并且已经表明可改善脂肪变性和改善MRI-PDFF；然而，在一些患者中，通过GS-0976进行的ACC抑制与升高的血浆甘油三酯(TG)相关(The Liver Meeting[肝脏会议],abstract[摘要]LB-9,2017)。

目前尚无批准用于NASH的疗法。仍然需要提供针对纤维化/硬化疾病或障碍(例如肝病或肝障碍)的治疗，这些治疗可解决需要这种治疗的任何患者的这些复杂病症的不同方面，同时展示出可接受的安全性和/或耐受性特征，并且可能与更有限的副作用相关，这些副作用是由于用ACC抑制剂治疗而产生的药物诱发型副作用。

发明内容

本发明涉及用于治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该病症特别是肝病或肠病，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂；其中施用FXR激动剂减轻了所述受试者中药物诱发型不良副作用。