[发明专利]用于神经变性障碍的动物模型

说明书

本发明涉及动物模型，并且特别地涉及用于神经变性障碍，诸如阿尔茨海默病、帕金森病或者运动神经元病的新的体内动物模型。本发明延伸到用于提供这种模型的方法。本发明还提供动物模型本身以及用于研究在这种神经变性障碍，特别地阿尔茨海默病中出现的潜在机理的方法，并且还延伸到用于试验药理学试验化合物和筛选药物以用于治疗神经变性疾病的的模型、方法和测定法，所述药理学试验化合物可以调节神经过程。

本发明涉及动物模型，并且特别地涉及用于神经变性障碍，诸如阿尔茨海默病、帕金森病或者运动神经元病的新的体内动物模型，并且涉及用于提供这种模型的方法。本发明提供了动物模型本身以及用于研究在这种神经变性障碍，特别地阿尔茨海默病中出现的潜在机理的方法，并且延伸到用于试验药理学试验化合物以及用于药物筛选，以用于治疗神经变性疾病的模型、方法和测定法，该药理学试验化合物可以调节神经学过程。

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见形式，但促进这种障碍的主要事件仍旧未被解开。最流行的“淀粉样蛋白质假说”现在正在日益地受到挑战，因此需要与所有临床特征相容的替代性理论。这种不同的一种方法集中于AD中选择性地且主要地易受攻击的神经元的区别特性。它们构成邻近的细胞群的连续中枢，从基底前脑(BF)延伸至中脑和脑干，其将投影发送至几个脑区域，如皮质、海马和嗅球。尽管在易感细胞的这个核心内的递质的异质性，但令人感兴趣的共同特征是它们包含酶，乙酰胆碱酯酶，现已确定其发挥非胆碱能的功能。这种非酶促作用调节钙离子流入神经元，因此，它可以是有营养或者有毒的，这取决于剂量、可用性和神经元年龄。

乙酰胆碱酯酶(AChE)在发育的不同阶段表达为各种形式，所有的形式都有相同的酶促活性，但是各种形式都具有非常不同的分子组分。“有尾”(T-AChE)在突触处表达，并且发明人之前已经鉴定了两种肽，可以从C-末端切割这两种肽，一种肽称为“T14”(14聚体肽)，其位于另一种肽内，另一种肽称为“T30”(30聚体肽)，两者与β-淀粉样蛋白质的可比较区域都具有高度序列同源性。AChE C-末端肽“T14”已经被鉴定为是AChE分子的沉默部分，负责非水解作用的其范围。合成的14氨基酸肽类似物(即，“T14”)以及随后它被嵌入到其中的更大、更稳定、和更有效的氨基酸序列(即，“T30”)展示了与报道的“非胆碱能的”AChE的作用相似的作用，其中T30序列内的惰性残基(即，“T15”)没有效应。

目前，没有广泛接受的体内动物模型，该动物模型复现神经变性障碍，诸如阿尔茨海默病(AD)的全部病理学轮廓，因为神经变性的基本机理仍然知之甚少。当前的系统不仅不能够复制疾病的全部临床轮廓，而且可用的系统的大多数依赖于转基因动物来反映仅小百分比的病例具有清楚的遗传基础的疾病。而且，转基因动物的生产非常昂贵，并且需要很长的等待周期使损伤变得明显。因此，迫切需要改进的动物模型或者测定法，其能够实现神经变性疾病的精确研究。

发明人已经研发了一种假说，他们认为该假说解释了表征阿尔茨海默病的异常过程，这是基于α7烟碱性乙酰胆碱受体(α7-nAChR)与有毒的30-聚体肽之间的相互作用，从乙酰胆碱酯酶(AChE)的C-端切割该有毒的30-聚体肽，即，T30。基于这个假说，它们已经使用体内(即，啮齿动物)模型建立了新的、非转基因的方法，该模型可以用于在比细胞培养物多得更多的生理学场景中研究神经变性障碍。