[发明专利]骨结合化合物

说明书

本文中公开了具有下式(I)的化合物或其可药用盐形式：B‑L‑C(I)，其中B是骨结合部分；L是接头；并且C是阳离子甾体抗微生物(CSA)部分，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或药物组合物用于在对象的骨中治疗感染或骨髓炎、在对象中促进骨形成或在对象中治疗骨癌或转移性骨癌的方法。

背景技术

本公开内容涉及抗生素化合物，并且特别是与骨结合并且可用于治疗骨感染的抗生素化合物。

在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这样的现有技术是广泛已知的或构成本领域公知常识的一部分。

开放性骨折(open fracture)感染是全世界发病率和死亡率的主要原因(Tay etal.Injury.2014.45：1653-1658；Wu.Othrop Res Rev.2013.5：21-33)。即使在伤口没有明显污染时，与同等闭合性骨折相比，开放性骨折变得被感染的风险通常也会提高。在不存在骨折的情况下也可能出现骨感染。例如，在骨髓炎(osteomyelitis)中，细菌可通过血流或通过从附近组织扩散(例如从糖尿病足感染)到达骨。感染也可能起源于使骨暴露于细菌的损伤之后的骨。另外，植入物可导致骨感染。

治疗骨感染由于其相对较低的血管形成及其位于身体软组织下方的位置而变得复杂。可能需要高剂量的全身性药物和长期的治疗方案以在感染部位提供有效浓度的药物。然而，这可导致有害的副作用，并从而限制某些抗生素的使用。虽然已经探索了将抗生素局部递送到手术部位，但这种方法仍处于实验阶段并需要开放的手术部位。此外，长时期广泛的抗生素使用已导致产生抗生素抗性细菌菌株。社区获得性抗生素抗性菌株例如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、万古霉素抗性葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)和妥布霉素抗性铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的发生率正在提高，据报道在美国比率高至25％。(Chen et al.Clin Orthop Relat Res.2013.471：3135-3140；Stevens.CurrOpin Infect Dis.2003.16：189-191)。

在这种情况下，需要新的抗生素和抗生素治疗，特别是用于骨科应用。

发明概述

本公开内容涉及抗生素化合物，并且特别是与骨结合并且可用于治疗骨感染的抗生素化合物。在产生本公开内容的工作中，本发明人通过接头将阳离子甾体抗微生物(cationic steroid antimicrobial，CSA)与骨结合部分缀合。骨结合部分将CSA部分靶向至骨，从而在治疗现有感染并预防后续感染二者或在感染风险提高的情况下提高CSA部分在骨感染部位的浓度。

本文中公开了具有下式(I)的化合物或其可药用盐形式：

B-L-C(I)

其中：B是骨结合部分；L是接头；并且C是阳离子甾体抗微生物(CSA)部分。

在一些实施方案中，CSA选自CSA-8、CSA-13、CSA-44、CSA-90、CSA-91、CSA-124、CSA-131、CSA-133、CSA-138、CSA-142、CSA-144、CSA-190、CSA-191和CSA-192。在一些实施方案中，CSA是CSA-90。

在一些实施方案中，骨结合部分是双膦酸盐，例如选自以下的双磷酸盐：依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、亚甲基二膦酸盐、依替膦酸盐、奈立膦酸盐(neridronate)、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、氨基亚甲基二膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐。在一些实施方案中，双膦酸盐选自阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和奈立膦酸盐。在一些实施方案中，双膦酸盐是阿仑膦酸盐。