[发明专利]用于制备E-选择素抑制剂中间体的方法

说明书

提供了用于合成式15的中间体的方法，所述中间体可用于合成E‑选择素抑制剂。还提供了由所述方法获得的有用中间体。

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年8月20日提交的美国临时申请第62/889,326号的权益，所述申请通过引用以其整体并入本文。

提供了用于合成中间体的方法，所述中间体可用于E-选择素抑制剂的合成。还提供了由所述方法获得的有用中间体。这类化合物描述于例如美国专利第9,796,745号和第9,867,841号、美国专利申请第15/025,730号、第15/531,951号、第16/081,275号、第16/323,685号和第16/303,852号以及PCT国际申请号PCT/US2018/067961。

选择素是一组结构相似的对于介导白细胞与内皮细胞的结合重要的细胞表面受体。这些蛋白是1型膜蛋白，并且由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区和胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择素的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的。

存在三种已知的选择素：E-选择素、P-选择素和L-选择素。E-选择素见于活化的内皮细胞的表面，所述内皮细胞排列在毛细血管的内壁上。E-选择素结合碳水化合物唾液酸化-路易斯^x(sLe^x)，其作为某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)表面上的糖蛋白或糖脂呈现，并且帮助这些细胞粘附到周围组织被感染或损伤的区域中的毛细管壁；以及E-选择素还结合在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化-路易斯^a(sLe^a)。P-选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe^x和sLe^a，但还含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二个位点。当邻近毛细血管的组织被感染或损伤时，E-选择素和P-选择素的表达通常增加。L-选择素在白细胞上表达。选择素介导的细胞间粘附是选择素介导的功能的一个实例。

尽管需要选择素介导的细胞粘附来抵抗感染和破坏外来物质，但存在以下情况，其中这样的细胞粘附是不希望的或过度的，导致组织损伤而不是修复。例如，许多病理(如自身免疫病和炎症性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。这种异常的细胞粘附也可能在移植和移植物排斥中起作用。此外，一些循环癌细胞似乎利用炎症性机制结合活化的内皮。在这种情况下，可能需要调节选择素介导的细胞间粘附。

本文提供了用于制备化合物15(一种可用于合成E-选择素抑制剂的中间体)的新方法。

附图简述

图1a和1b说明了化合物15的合成。

图2显示了结晶化合物14的观察到的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。

图3显示了结晶化合物14的热重分析(TGA)曲线。

图4显示了结晶化合物14的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，提供了用于制备化合物15的方法，其中所述方法包括化合物14的氢化。

在一些实施方案中，化合物14的氢化包括使用H₂和Pd/C。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少一种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自酯和醚。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是THF。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是水。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少两种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少两种溶剂是2-丙醇和THF。在一些实施方案中，化合物14的氢化在至少三种溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述至少三种溶剂是2-丙醇、THF和水。

在一些实施方案中，用于制备化合物15的方法包括化合物13的MeO-三苯甲基裂解以提供化合物14。