[发明专利]治疗制剂及其用途

说明书

本发明涉及化合物(I)(BNC210)的制剂，化合物(I)(BNC210)是α7‑烟碱样受体的变构调节剂，具有非镇静抗焦虑作用；具体地，涉及固体分散体、其制造方法、以及其在治疗中枢神经系统疾病中的治疗方法和用途。

技术领域

本发明总体上涉及包含表现出非镇静性抗焦虑作用的治疗化合物的治疗制剂、所述制剂的制备以及所述制剂在治疗焦虑和相关的中枢神经系统疾病中的方法和用途。

背景技术

制剂科学在创造生理有效药物的复杂但非常重要的方面，它确保活性药物成分(API)以正确的浓度和速率输送到身体所需的部位，从而实现有效的治疗反应，同时还避免任何不良副作用。实际上有数千种赋形剂/成分供制剂师选择以便促进期望的效果，而这在很大程度上取决于API的物理特性和所期望的药代动力学(PK)。

除了上述之外，制剂的具体形式是口服(例如，胶囊、片剂等)、胃肠外(例如，静脉内、皮下、肌内等)还是局部(例如，皮肤、软膏等)也是配制特定API时要考虑的重要因素。

例如，关于口服递送，无论是胶囊还是片剂，必须进行预制剂研究以便更好地了解API的物理、化学和机械特性。此类制剂研究考虑了诸如pH、溶解度、粒度、多态性等因素，这些因素最终会影响生物利用度，从而影响API在配制时的活性。

与生物利用度相关的另一个要考虑的因素是对空腹患者与非空腹患者施用制剂的效果。因此，通常进行食物效应研究或食物效应生物利用度(BA)，以评估与在空腹条件下施用相比，当餐后不久(进食条件)施用含有API的制剂时，食物该制剂的吸收速率和程度的影响。

本发明试图减轻已知的非镇静性抗焦虑API制剂的一些缺点。

发明内容

在一个方面，本发明提供了固体分散体，其包含式(I)化合物或其盐或前药：

该式(I)化合物或其盐或前药分散在由至少一种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

本发明还提供了包含该固体分散体的固体剂型，特别是片剂制剂。

本发明还提供了包含该固体分散体的固体剂型，特别是片剂制剂，其通过干法制粒和压片来制备。

在某些实施方式中，至少一种药学上可接受的聚合物是至少一种结晶抑制剂聚合物。

在另一个实施方式中，固体分散体包含有效量的：(i)式(I)化合物或其盐或前药，和(ii)一定量的至少一种结晶抑制剂聚合物，其中(i)∶(ii)的比率为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。

在预制剂研究期间，发明人注意到，式(I)化合物表现出高熔点、化合物I结晶形式(这是热力学稳定的形式，当化合物I的无定形形式暴露于水/湿气时观察到)的低体外溶解度以及低口服暴露，这种低口服暴露随着向混悬剂中添加0.5％HPMC而增加并且取决于对象的进食/禁食状态。在这方面，观察到需要开发一种替代制剂以用于进一步开发，重点是防止(或至少基本上最大限度地减少)难溶性结晶形式的形成，减少食物效应和增加口服暴露。固体分散技术(如热熔挤出(HME)和喷雾干燥)、脂质制剂和纳米化被认为是克服这些制剂缺陷的方法。考虑到化合物的目标剂量和在二氯甲烷(DCM)和甲醇的混合物中的良好溶解度，发明人认识到式(1)的化合物可能适用于喷雾干燥。已经证明，当将某些结晶抑制剂聚合物用于药物(式(I)化合物；该药物例如，可以用于制备片剂)的喷雾干燥无定形固体分散体中时，避免了导致结晶的不良药物/药物相互作用(见图1)。式(I)化合物：聚合物的优选比例在下文讨论，并且可以有利地导致随后的片剂制剂中的高API载量。这些所得的片剂制剂被证明显示出良好的体内溶解度并避免或至少尽可能地减小任何不利的食物影响。

在另一方面，本发明提供片剂制剂，其由固体分散体制备，该固体分散体包含式I的化合物或其盐或前药：