[发明专利]SHP2磷酸酶抑制剂及其制备和使用方法

说明书

本公开部分地涉及(R)‑1'‑(3‑(3,4‑二氢‑1,5‑萘啶‑1(2H)‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3H‑螺[苯并呋喃‑2,4'‑哌啶]‑3‑胺的结晶形式、其盐及其变体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年9月24日提交的美国临时申请序列号62/904,986的权益，该美国临时申请的内容通过引用据此以其全文并入本文。

背景技术

含有Src同源区2(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2含有两个Src同源2(SH2)NH2端结构域和一个C端蛋白酪氨酸磷酸酶结构域。它在多种组织和细胞类型中普遍表达。SHP2在多条信号传导通路中发挥重要作用以调节细胞生物学过程，并且参与多种生长因子和细胞因子的信号传导通路。在单条信号传导通路中，SHP2可在细胞内信号传导过程中发挥积极(信号增强)和消极(信号减弱)两种作用。据认为，SHP2通过使其相关的信号传导分子去磷酸化而发挥作用，从而减弱局部信号传导流。然而，SHP2作用在大多数信号传导通路(例如，生长因子、细胞因子和细胞外基质受体)中的主要效应是增强信号传导。例如，SHP2是ERK/MAPK信号传导通路的正向调节剂，在调节细胞增殖和存活中起重要作用。(关于SHP2磷酸酶的综述，参见例如，K.S.Grossman等人,Adv.Cancer Res.2010,106,53-89；以及其中引用的参考文献。)

在基础状态下，SHP2因其N端SH2(N-SH2)结构域与其催化(PTP)结构域之间的分子内相互作用而通常会自抑制，从而阻断接近催化位点。活化与SH2结构域相互作用的蛋白质会诱导构象变化，该构象变化逆转这种抑制作用并允许底物接近催化位点。影响参与SHP2基础抑制的N-SH2或PTP结构域残基的PTPN11基因中的突变产生更容易活化的SHP2蛋白质形式，这可能导致SHP2活性未经调节或增加。SHP2的此类活化的突变体与诸如努南综合征之类的发育障碍相关，其中SHP2的几乎所有的突变形式都表现出PTP活性增加。因此，需要SHP2磷酸酶抑制剂化合物和用这些化合物治疗癌症和其他疾患的方法。

多态性是物质以多于一种晶格排布结晶的能力。结晶或多态性可影响药物物质的固态特性的许多方面。结晶物质可能与无定形形式显著不同，并且物质的不同晶体变型可能在许多方面(包括溶解度、溶解速率和/或生物利用度)彼此显著不同。通常，很难预测给定的化合物是否会形成各种结晶固态形式。预测这些结晶固态形式的物理特性更加困难。另外，对于某些制剂，例如适合皮下使用的制剂，可能有利的是具有治疗剂的结晶形式。

发明内容

本公开通常涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺、及其盐，等等。此外，本公开通常涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的结晶形式、及其盐，等等。

例如，本文提供了一种式(I)化合物：

或其溶剂化物；

其中，

m为1-9；

n为0-3；并且

X为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬氨酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸或戊二酸。

预期了包含本文提供的所公开的化合物或结晶形式和药用赋形剂的药物组合物，例如，被配制用于皮下、静脉内或口服施用的组合物。

附图说明

图1A描绘了在温度循环程序之后化合物I-1的模式A在各种溶剂中的X射线衍射图谱。