[发明专利]治疗方法及其用途

说明书

本发明总体上涉及治疗方法，包括递送特定取代的吡啶基化合物以降低颅内压(ICP)，以治疗脑中P物质介导的通路，例如但不限于脑震荡、震荡后(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)和中风。

技术领域

本发明总体上涉及治疗方法，包括递送特定取代的吡啶基化合物以降低颅内压(ICP)，以治疗脑中P物质介导的通路，例如但不限于脑震荡、震荡后(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性创伤性脑病(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)和中风。

背景技术

当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤。TBI可根据严重程度、机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其他特征(例如，发生在特定位置或广泛区域)进行分类。TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状，其结局可能从完全恢复到永久性残疾或死亡。

脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生，或者由运动与突然撞击的复杂组合而造成。除了在损伤时造成的损害外，损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力的改变。

TBI的最常见原因包括暴力、交通事故、结构和运动。摩托车是主要原因，在发展中国家随着其他原因的减少而重要性增加。据估计，美国每年有介于160至380万之间的外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中，跌倒是TBI的最常见原因，而在较大的儿童中，交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是虐待儿童造成的第三大常见损伤。虐待导致19％的小儿脑外伤病例，并且死亡率在这些病例中较高。

缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物，也没有任何药物可以预防超磷酸化tau蛋白过度表达，这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不良临床结局有关。因此，需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau蛋白过度表达的药物。

TBI患者可能失去知觉或吞咽困难，这进一步加剧了缺乏有效药物的问题。因此，对可以如何施用药物存在限制。

即使已鉴定出活性药物成分(API)，但在配制和适当递送药物时仍需要克服许多障碍。在配制适合于人施用的药物时，技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调整各种因素，以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性，并且/或者赋予药物稳定性以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲，需要仔细研究和调查API的物理特性、递送方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。

本发明寻求克服或改善本领域在递送用于降低ICP的特定化合物方面的至少一些缺点。

发明内容

一种降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的方法，该方法包括以下步骤：将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的水性制剂

以实现1000ng/mL–3000ng/mL之间的Cmax的剂量水平胃肠外(例如，静脉内)施用于所述受试者长达30分钟。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的药剂中的用途，

其中R₁是H或C_1-4烷基，

包括将所述药剂的水性制剂以实现1000ng/mL–3000ng/mL之间的Cmax的剂量水平胃肠外施用于所述受试者长达30分钟的步骤。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于降低有需要的受试者的颅内压(ICP)的用途，

其中R₁是H或C_1-4烷基，