[发明专利]用于治疗脊髓损伤和/或髓鞘再生的肽的全身施用

说明书

本发明涉及用通过全身途径施用至患者的SCO‑Spondin衍生肽治疗非脑神经系统损伤，例如脊髓损伤和/或视神经损伤。所述肽具有氨基酸序列X1‑W‑S‑A1‑W‑S‑A2‑C‑S‑A3‑A4‑C‑G‑X2，其中A1、A2、A3和A4由1至5个氨基酸组成的氨基酸序列组成，X1和X2由1至6个氨基酸组成的氨基酸序列组成；或不存在X1和X2；N‑末端氨基酸能够被乙酰化，C‑末端氨基酸能够被酰胺化，或者N‑末端氨基酸能够被乙酰化并且C‑末端氨基酸能够被酰胺化。还描述了此类肽用于髓鞘再生的用途。

技术领域

本发明涉及全身施用SCO-Spondin衍生肽以治疗非脑神经系统损伤，例如脊髓损伤和/或视神经损伤。它还涉及全身施用SCO-Spondin衍生肽用于脊髓病的髓鞘再生，包括脊髓损伤和与脊髓或中枢神经系统相关的其他形式的脊髓病。

背景技术

脊髓损伤(SCI)导致不完全/完全感觉运动麻痹的高发病率。原发性损伤导致坏死和出血，其次是继发性损伤，包括神经胶质增生。

创伤性视神经损伤是全球不可逆失明的主要原因，并导致进行性视力障碍。迄今为止，药物或手术干预都不足以阻止或逆转视力丧失的进展。轴突再生对于视神经损伤后视力的功能恢复至关重要。视神经损伤可由原发性和继发性机制引起。原发性损伤是在受到机械剪切、挫伤和神经轴突缺血性坏死冲击时造成的永久性轴突损伤。继发性机制是由于细胞凋亡、水肿和细胞死亡，结合多种机制，在初始影响后导致进一步的轴突损伤(Schmidek and Sweet,Operative Neurosurgical Techniques(第6版),2012,第2329-2338页)。神经系统分为两部分：周围神经系统和中枢神经系统。如果受损的周围神经在损伤后可以再生，但各种抑制因素会阻碍损伤后视神经和脊髓再生。因此，对于脊髓和/或视神经损伤的治疗存在重要的未满足的医疗需求。

脊髓和视神经被脑脊液(CSF)包围，并且尤其是通过血脑屏障(BBB)、血液脊髓屏障和血液视神经屏障(以下称为“血液屏障”)与血液隔离。

由于其安全性、靶向特异性和效力，肽正日益成为许多疾病环境中开发治疗方法的首选治疗方式。治疗性肽的主要限制之一是它们的半衰期短，导致生物利用度低。在开发用于CNS病症的治疗性肽的情况下，另一个重要问题是它们穿过生物屏障(例如尤其是血脑屏障(BBB)、血液脊髓屏障和血液视神经屏障)的低渗透性。

SCO-Spondin衍生肽因其神经再生特性而被描述，尤其是它们在体外改善细胞存活和神经突生长的能力。当直接在胶原管中的病变部位施用时，NX210 SCO-Spondin衍生肽已显示改善SCI大鼠模型中的轴突再生(Sakka等人.2014,Plos One 9(3):e93179)。当施用于病变时，同一作者已经表明NX210显著改善SCI大鼠挫伤模型中的功能恢复。

发明内容

本发明人出乎意料地发现，SCO-Spondin衍生肽可以通过全身途径施用，并且仍然保留治疗非脑神经系统损伤(例如脊髓损伤和视神经损伤)的功效。这意味着SCO-Spondin衍生肽已被证明能够在血液循环中保持足够的时间，以足够的水平穿过血液屏障以减少损伤(尤其是脊髓损伤和/或视神经原发性损伤和/或继发性损伤)的影响，并帮助或改善此类损伤后的恢复，尤其是在脊髓损伤和/或视神经损伤后。