[发明专利]艾伏尼布(IVOSIDENIB)及其中间体之制备方法

权利要求书

1.一种用于制备化合物I之方法，

其包含分离化合物IIa之结晶乙醇溶剂合物

以及将化合物IIa之该乙醇溶剂合物转化为化合物I或其溶剂合物。

2.如权利要求1之方法，其中分离化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物包含自式II之化合物之混合物中使化合物IIa结晶

3.如权利要求1之方法，其中转化化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物包含使化合物IIa与2-卤基-4-氰基吡啶反应以得到化合物I。

4.如权利要求2之方法，其中使化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物结晶包含：将式II之化合物之非镜像异构物混合物悬浮或溶解于乙醇溶剂系统中，添加碱且在0℃与25℃之间搅拌该混合物，以及添加至少一种非极性溶剂。

5.如权利要求4之方法，其中该碱选自由以下组成之群：1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(「TBD」)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(「DBN」)、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉、N-甲基-哌嗪、吡啶、丁胺、二丁胺及1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯或其混合物。

6.如权利要求2之方法，其中式II之化合物之该混合物系藉由以下步骤制成以得到式II之化合物之混合物：使2-氯苯甲醛与5-氟吡啶-3-胺在甲醇中反应，然后使所得产物与(S)-5-侧氧基吡咯啶-2-甲酸及1,1-二氟-3-异氰酸基环丁烷反应。

7.如权利要求1之方法，其包含使化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物与2-溴异烟腈反应以得到化合物I。

8.如权利要求1之方法，其包含使化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物与2-溴异烟酸乙酯反应以得到中间体S9：

9.如权利要求8之方法，其包含在NH₃存在下还原该中间体S9以提供酰胺S10：

10.如权利要求9之方法，其包含在吡啶存在下将S10与三氟乙酸酐(TFAA)混合以得到化合物I。

11.如权利要求1或2中任一项之方法，其中该结晶乙醇溶剂合物藉由X射线粉末衍射(XRPD)图案表征，该XRPD图案包含以下2θ峰中之一或多者：7.2°±0.2°、8.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.8°±0.2°及25.2°±0.2°。

12.如权利要求1或2中任一项之方法，其中该结晶乙醇溶剂合物藉由X射线粉末衍射(XRPD)图案表征，该XRPD图案包含以下2θ峰中之三者或三者以上：7.2°±0.2°、8.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.8°±0.2°及25.2°±0.2°。

13.如权利要求1或2中任一项之方法，其中化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物系基本上化学及非镜像异构物纯的。

14.如权利要求1或2中任一项之方法，其中化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物之非镜像异构物纯度介于约90％至约99％之间。

15.如权利要求1或2中任一项之方法，其中化合物IIa之该结晶乙醇溶剂合物之化学纯度介于约80％至约99％之间。