[发明专利]艾伏尼布(IVOSIDENIB)及其中间体之制备方法

说明书

本申请案系关于一种用于制备化合物IIa之基本上及非镜像异构物纯之结晶乙醇溶剂合物之方法及其用于合成艾伏尼布(Ivosidenib)之用途。

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2020年8月8日提交的美国临时专利申请No.62/884,480的权益，其公开内容通过引用并入本文。

【背景技术】

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-酮戊二酸盐(亦即，α-酮戊二酸盐)。此等酶属于两个不同之亚类，该等亚类中之一个亚类利用NAD(+)作为电子受体，且另一个亚类利用NADP(+)。已经报导了五种异柠檬酸脱氢酶：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其定位于粒线体基质上，以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，该两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶中之一种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶是粒线体的，且另一种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶主要是胞质的。各NADP(+)依赖性同功酶系同源二聚体。

IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质)亦称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由此基因编码之蛋白质系存在于细胞质及过氧化物酶体中之NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。该蛋白质含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。此酶在过氧化物酶体中之存在表明在用于内过氧化物酶体还原(诸如将2,4-二烯酰基-CoA转化为3-烯酰基-CoA)之NADPH再生中以及在消耗2-酮戊二酸盐之过氧化物酶体反应(亦即植烷酸之α-羟基化)中之作用。细胞质酶在细胞质NADPH产生中发挥重要作用。

人IDH1基因编码414个胺基酸之蛋白质。人IDH1之核苷酸及胺基酸序列可以分别存在于GenBank条目NM_005896.2及NP_005887.2中。IDH1之核苷酸及胺基酸序列亦在以下中描述：例如，Nekrutenko等人,Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人,J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人,Genome Res.11:422-435(2001)；TheMGC Project Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)；Lubec等人,已提交(DEC-2008)至UniProtKB；Kullmann等人,已提交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ资料库；以及Sjoeblom等人,Science 314:268-274(2006)。

已经发现存在于某些癌细胞中之IDH1之突变会导致酶具有催化将α-酮戊二酸盐NADPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸盐(2HG)之新能力。据信2HG之产生有助于癌症之形成及发展(Dang,L等人,Nature 2009,462:739-44)。

IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，粒线体)亦称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由此基因编码之蛋白质系存在于粒线体中之NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。该蛋白质在中间代谢及能量产生中起作用。此蛋白质可以与丙酮酸脱氢酶复合物紧密结合或相互作用。人IDH2基因编码452个胺基酸之蛋白质。IDH2之核苷酸及胺基酸序列可以分别存在于GenBank条目NM_002168.2及NP_002159.2中。人IDH2之核苷酸及胺基酸序列还在以下中描述：例如，Huh等人,已提交(1992年11月)至EMBL/GenBank/DDBJ资料库；以及The MGCProject Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)。

非突变(例如，野生型)IDH2催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸盐(α-KG)。

已经发现存在于某些癌细胞中之IDH2之突变会导致酶具有催化将α-酮戊二酸盐NADPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸盐(2HG)之新能力。2HG不是由野生型IDH2形成的。据信2HG之产生有助于癌症之形成及发展(Dang,L等人,Nature 2009,462:739-44)。