[发明专利]包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品

说明书

本发明涉及包含含有化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂的药物制剂。由于优异的压片特性、脆碎度和质量均匀性，该药物制剂具有高的制剂生产率。该药物制剂具有低杂质生成量和高稳定性。

技术领域

本发明涉及包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品。具体地，本发明涉及包含含有化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂的药物制剂，以及包含所述药物制剂的药物产品。

本申请要求基于2019年10月24日提交的韩国专利申请No.10-2019-0132809和2020年10月22日提交的韩国专利申请No.10-2020-0137829的优先权权益，并且这些韩国专利申请的参考中所公开的全部内容在此整体并入作为本说明书的一部分。

背景技术

已知表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为EGFR/ErbB1、Her-2/ErbB2、Her-3/ErbB3和Her-4/ErbB4四种亚型受体存在，并且在大多数实体癌细胞中异常地过表达。另外，已知通过配体对受体的活化活化了细胞信号传导系统以诱导癌细胞的生长、分化、新生血管形成、转移和抗性表达(Wells A.，Int J Biochem CellBiol.，1999，31，637-643)。因此，根据以下预测，正在积极进行开发靶向上皮生长因子受体的抗癌剂的研究：如果癌细胞通过上皮生长因子受体的信号转导被阻断，则抗癌作用将是优异的。

这些靶向上皮生长因子受体的抗癌剂分为靶向受体的胞外区域的单克隆抗体药物和靶向胞内酪氨酸激酶的低分子药物。单克隆抗体药物具有通过与上皮生长因子受体选择性结合而表现出少的副作用和优异的效力的优点。然而，这些药物具有如下缺点：其不仅昂贵而且必须以注射形式使用。相比之下，靶向酪氨酸激酶的低分子药物相对廉价，可经口施用，并且通过选择性地或同时地作用于上皮生长因子受体亚型(EGFR、Her-2、Her-3和Her-4)而具有优异效力。

靶向上皮生长因子受体的低分子药物包括(成分名称：吉非替尼(gefitinib)；AstraZeneca)、(成分名称：厄洛替尼(erlotinib)；Roche)(其是EGFR选择性抑制剂)以及(成分名称：拉帕替尼(lapatinib)；GlaxoSmithKline)(其是同时阻断EGFR和Her-2的双重抑制剂)，并且这些分别用作肺癌和Her-2阳性晚期乳腺癌的治疗剂，并且正在进行临床试验以扩大其他实体癌治疗的适应证。

在这方面，韩国专利申请公开No.10-2008-0107294公开了以下化学式1的化合物，其具有较少的副作用，同时选择性地且有效地抑制癌细胞的生长以及由EGFR及其突变引起的对药物的抗性：

[化学式1]

然而，关于包含该化合物的药物组合物，本领域技术人员在制备制剂例如片剂和胶囊剂时遇到了生产率和稳定性的问题。特别地，通过常规产生步骤制备的这样的组合物通常遭受均匀纯度、可预测的稳定性和保质期的困扰。此外，这样的组合物在制造阶段期间经常遭受显著的顶裂(capping)和磨损不一致的困扰，使患者处于可能接受到次优剂量的情况下。因此，为了开发更合适的制剂并改善患者结局，不断进行对包含该化合物的药物组合物的研究。

[现有技术参考文献]

[专利文件]

(专利文献1)韩国专利申请公开No.10-2008-0107294

发明内容

技术问题

关于包含上述化学式1的药物制剂，其旨在提供由于改善的压片特性、脆碎度和质量均匀性而具有高生产率并且由于低杂质生成量(即使在严苛条件下)而具有高稳定性的药物制剂。

问题的解决方案

本发明解决了现有技术中的缺点。