[发明专利]结合AMHRII的抗体药物缀合物及其在治疗癌症中的用途

说明书

本发明涉及通式(I)(D‑Lk₁‑C(O)‑Lk₂‑C₂H₄‑NH‑Lk₃)_n‑Ab的抗体药物缀合物(ADC)。本发明还涉及在药学上可接受的介质中包含所述ADC的药物组合物，以及该ADC或组合物作为药物、特别是在预防和/或治疗个体中的表达抗缪勒管激素II型受体(AMHRII)的癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及结合人抗缪勒管激素II型受体(human anti-Müllerian hormonetype II受体，AMHRII)的新的抗体药物缀合物(ADC)，特别是其在妇科癌症和非妇科癌症的治疗领域中的用途。

背景技术

人抗缪勒管激素(AMH)是一种具有560个氨基酸的糖蛋白，是TGF-β家族成员。它是一种胎儿睾丸的塞尔托利氏细胞(Sertoli cells)分泌的激素，导致缪勒管退化。它在成人的塞尔托利氏细胞和莱氏细胞(Leydig cells)(睾丸)和颗粒细胞(卵巢)中表达。它在成年卵巢在调控卵泡发生方面的活动中发挥作用。

抗缪勒管激素II型受体(AMHRII)是一种具有573个氨基酸的肽，并且具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性。它参与了与人生殖系统发育相关的缪勒管退化。缪勒管在男性中萎缩，其中，它仅形成前列腺囊泡和无蒂胞囊，但持续存在于女性中，其中它产生输卵管、子宫和大部分阴道。该受体通常在人卵巢上皮肿瘤细胞上表达。

更特别地，已显示AMH抑制增殖并诱导AMH II型受体(AMHRII)阳性肿瘤细胞、尤其是祖癌细胞的细胞凋亡。此外，各种报道描述了AMHRII在人妇科癌症(包括卵巢肿瘤)中的表达。

此外，最近还描述了在包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌和乳腺癌的几种原发性癌症组织中检测到AMHRII mRNA。AMHRII蛋白表达后来通过免疫组织化学(IHC)得到证实。使用这种同样的方法，测试了涵盖16种不同癌症类型的1000多个冷冻样品，表明AMHRII在超过50％的肝癌、结直肠癌、肺癌和肾癌样品中表达。对新鲜卵巢和结直肠肿瘤样品的初步FACS分析证明，表达水平相当，每个细胞的平均值分别为50,000个和40,000个AMHRII受体。因此已经表明，AMHRII在许多不同组织学类型的妇科和非妇科实体瘤的中表达。

国际申请WO 2008/053330描述了一种用于治疗卵巢癌的针对AMHRII的鼠12G4单克隆抗体。

国际申请WO 2011/141653描述了突变的人源化12G4抗体或其片段，其亲和力至少等于相应未突变嵌合抗体的亲和力、对AMHRII受体的特异性并且不引发免疫反应。

国际申请WO 2017/025458还描述了一种名为GM103的抗体药物缀合物，其结合至AMHRII并可以用于治疗表达AMHRII表达的癌症。GM103是通过人源化低岩藻糖3C23K抗体与MMAE药物有效载荷的缀合而获得的。3C23K表示为如WO 2011/141653中所述获得。

然而，本领域仍然需要用于癌症疗法的另外工具，其可以替代或补充现有疗法。特别是，与已经存在的疗法相比并且特别是与已经存在的抗体药物缀合物相比，仍然需要在癌症疗法中具有改进特性的另外工具。

发明内容

根据第一目标，本发明涉及通式(I)的抗体药物缀合物(ADC)：

(D-Lk₁-C(O)-Lk₂-C₂H₄-NH-Lk₃)_n-Ab (I)

其中：

-D表示式(II)的PBD二聚体：

其中，★表示至Lk₁基团的连接；