[发明专利]通过选择性糖皮质激素受体拮抗剂使癌症患者的中性粒细胞对淋巴细胞比例正常化的方法

说明书

本文公开了一种治疗中性粒细胞对淋巴细胞比例(NLR)大于3的癌症患者的方法，其包括对此类癌症患者施用非类固醇糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)，其能有效降低患者的NLR。方法包括对此类癌症患者施用非类固醇GRA和抗癌治疗，其能有效降低患者的NLR并增强癌症患者的治疗。GRA可以口服施用。非类固醇GRA可以是包含杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构(如瑞拉可兰)或八氢稠合氮杂萘烷结构(如艾昔可兰)的非类固醇化合物。抗癌治疗可以包括化疗、免疫疗法、放疗、抗血管生成剂的施用、生长因子抑制剂的施用、手术。该方法可以增强抗癌治疗，改善癌症患者的预后，改善癌症患者的生存率，并为患者提供有益的临床效果和优势。

背景技术

癌症是一组以异常细胞不受控制的生长和扩散为特征的多种疾病。癌症是美国和世界各地的主要死亡原因。调节细胞分裂和/或细胞交流的通路在癌细胞中发生改变，使得这些调节机制在控制和限制细胞生长方面的作用失效或被绕过。通过连续几轮的突变和自然选择，通常源自单个突变细胞的一组异常细胞积累了额外的突变，其提供了优于其他细胞的选择性生长优势，从而演变成在细胞群中占主导地位的细胞类型。随着癌细胞的进一步进化，其中一些会变得具有局部侵袭性，之后转移到癌细胞起源组织以外的组织中。这种特性以及肿瘤细胞群的异质性使癌症成为一种特别难以治疗和根除的疾病。

中性粒细胞的绝对计数与淋巴细胞的绝对计数之间的比例称为中性粒细胞对淋巴细胞比率(NLR)。在多种肿瘤学环境中，NLR能够预后或预测对化疗的反应(An等人，“中性粒细胞对淋巴细胞比例的升高预测晚期胰腺癌的存活率(Elevated neutrophil tolymphocyte ratio predicts survival in advanced pancreatic cancer)”Biomarkers.15(6)：516-522，2010；Proctor等人，“衍生的中性粒细胞对淋巴细胞比例预测癌症患者的存活率(A derived neutrophil to lymphocyte ratio predicts survivalin patients with cancer)”Br J Cancer.107(4)：695-699，2012；Xue等人，“用于预测晚期胰腺癌患者姑息性化疗结果的中性粒细胞对淋巴细胞比例(Neutrophil-to-lymphocyteratio for predicting palliative chemotherapy outcomes in advanced pancreaticcancer patients)”Cancer Med.3(2)：406-15，2014；Stotz等人，“中性粒细胞-淋巴细胞比例增加是原发性可手术和不可手术胰腺癌患者的不良预后因素(Increased neutrophil-lymphocyte ratio is a poor prognostic factor in patients with primaryoperable and inoperable pancreatic cancer)”Br J Cancer.109(2)：416-421，2013；Teo等人，“中性粒细胞对淋巴细胞比例在晚期胰腺导管腺癌中的预后作用：基线波动和化疗期间变化的影响(Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio inadvanced pancreatic ductal adenocarcinoma:impact of baseline fluctuation andchanges during chemotherapy)”Tumori.99(4)：516-522，2013；Wang等人，“胰腺癌患者各种炎症因素的预后价值比较(Comparison of the prognostic values of variousinflammation-based factors in patients with pancreatic cancer)”Med Oncol.29(5)：3092-3100，2012)。NLR还可以预测对检查点抑制剂的反应，其也称为免疫肿瘤疗法，例如PD-1抑制剂(Sacdalan等人，“接受免疫检查点抑制剂的患者基线中性粒细胞对淋巴细胞比例的预后效用：回顾和荟萃分析(Prognostic utility of baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients receiving immune checkpoint inhibitors:a reviewand meta-analysis)”OncoTargets and Therapy.11：955-65,2018)。在转移性肾细胞癌患者中，与NLR未降低的患者相比，抗癌治疗的NLR降低与更好的治疗结果相关(Lalani等人，J.ImmunoTherapy Cancer 6：5(2018))。中性粒细胞对淋巴细胞比例低于每个淋巴细胞3个中性粒细胞的阈值(NLR3)时，通常认为是低或正常的。小于3的NLR与多种肿瘤学环境中的更好的结果相关。相反，高NLR与更差的结果相关。这些系统测量与肿瘤生物学中每种细胞类型的作用一致：肿瘤相关中性粒细胞介导肿瘤进展(Hurt等人“肿瘤相关中性粒细胞的癌症促进机制(Cancer-promoting mechanisms of tumor-associated neutrophils)”Am JSurg.214(5)：938-944,2017)，而肿瘤浸润淋巴细胞促进肿瘤消除(Mahmoud等人，“肿瘤浸润CD8+淋巴细胞预测乳腺癌的临床结果(Tumor-infiltrating CD8+淋巴细胞s predictclinical outcome in breast cancer)”J Clin Oncol.29(15)：1949-55,2011)。因此，将NLR降低到小于或等于约3的正常值将有望改善多种肿瘤学环境中的结果。