[发明专利]DNA损伤响应的偶联抑制剂

权利要求书

1.具有下式的偶联物

M-(Z*-L-D)_y

其中M是高分子运载体；

y是描述与M相连的接头-药物L-D的数量的数字；

Z*是连接基团；

L是可释放的接头；并且

D是DNA损伤响应抑制剂。

2.如权利要求1的偶联物，其中D是PARP抑制剂、ATM抑制剂、或ATR抑制剂。

3.如权利要求1的偶联物，其中，其具有下式

其中Z*是连接基团；n＝0-6；R¹和R²各自独立地是H、CN、或SO₂R⁵，其中R⁵是任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或N(R⁶)₂，其中每个R⁶独立地是任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或其中N(R⁶)₂形成4-8个原子的环；每个R⁴独立地是H或C₁-C₃烷基或一起形成3-6元环；并且Y不存在或具有式N(R⁷)CH₂，其中R⁷是任选取代的C₁-C₄烷基或任选取代的芳基；并且其中R¹和R²的至少一个不是H。

4.如权利要求3的偶联物，其中Y不存在且D通过与D的伯胺或仲胺氮原子的氨基甲酸酯连接连接至接头L。

5.如权利要求1～4中任一项偶联物，其中D是瑞卡帕布、维利帕尼、尼拉帕尼、或贝索塞替尼。

6.如权利要求1～3中任一项偶联物，其中Y具有式N(R⁷)CH₂且D通过与D的非碱性氮原子的烷基连接连接至接头L。

7.如权利要求6的偶联物，其中D是他拉唑帕尼、奥拉帕尼、帕米帕利、E7016、或CEP-9722。

8.如权利要求1～7中任一项偶联物，其中M是分子量在1,000和100,000道尔顿之间的PEG，并且y＝1-8。

9.如权利要求1～8中任一项偶联物，其中M的流体动力学半径在5到50nm之间。

10.如权利要求1～7中任一项偶联物，其中M是不溶性高分子运载体。

11.如权利要求1～10中任一项偶联物，其中Z*是羧酰胺、氨基甲酸酯、尿素、肟、硫醚、或1,2,3-三唑。

12.如实施方式3～10中任一项偶联物，其中选择R¹和R²以在pH7.4、37℃的温度下为D释放提供100-1000小时之间的半衰期。