[发明专利]DNA损伤响应的偶联抑制剂

说明书

本文提供了适合用作治疗疾病的治疗剂的DNA损伤响应抑制剂的可释放偶联物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年8月28日提交的美国临时专利申请62/893,075的优先权，将其全部内容结合入本文作参考。

发明背景

在每个细胞周期中，DNA都会受到多次损伤，例如通过活性氧、紫外线和电离辐射的作用。DNA损伤响应(DDR)有多种形式，具体取决于损伤的性质。单链断裂(缺口)可以通过错配修复(MMR)、核苷酸切除修复(NER)或碱基切除修复(BER)来修复。如果在DNA复制之前(必须在细胞分裂之前)未能修复单链DNA断裂，则在复制过程中可能会形成高毒性的双链DNA断裂。据估计，细胞每天累积约50个双链断裂，主要由活性氧诱导。双链断裂修复有两种主要途径。当姐妹染色单体可用时，在S期晚期和G2期，同源重组修复(HRR)提供无错误修复。当没有姐妹染色单体可用时，非同源末端连接(NHEJ)在没有模板的情况下直接连接断裂末端，这通常会导致错误和遗传信息丢失。

酶如BRCA1、BRCA2和PALB2对于通过无错误同源重组修复(HRR)的过程修复这种双链DNA断裂具有重要意义。这些蛋白质的突变大大增加了对癌症的易感性，并且在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中最常见。

抑制DNA损伤响应(DDR)是治疗癌症的潜在有价值的疗法，因为许多癌症在一个或多个单独的修复途径中存在缺陷，因此更高度依赖于剩余的功能途径。对基因毒性疗法的抗性也可能与增加的DDR信号传导有关，抑制这种信号传导可能会增强放射和基因毒性疗法。

PARP抑制剂阻断酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的作用，其是一个参与DNA修复、基因组稳定性和程序性细胞死亡的蛋白质家族。PARP检测单链DNA断裂，例如由化学试剂或辐射引起的断裂，并通过合成聚(ADP-核糖)启动修复反应，聚(ADP-核糖)作为参与DNA链断裂修复的酶的信号。因此，PARP抑制剂会导致双链DNA断裂的积累，并最终导致HRR缺陷的细胞死亡，例如BRCA1、BRCA2或PALB2突变的细胞。类似地，由于HRR成分Rad51的下调，缺乏肿瘤抑制因子PTEN的细胞可能对PARP抑制敏感。

几种PARP抑制剂已被批准用于治疗癌症，包括奥拉帕尼(olaparib)(生殖系BRCA突变的晚期卵巢癌患者)、瑞卡帕布(rucaparib)(BRCA突变卵巢癌)、尼拉帕尼(niraparib)(上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)、和他拉唑帕尼(talazoparib)(生殖系BRCA突变乳腺癌)。其他PARP抑制剂正在临床试验中，包括维利帕尼(veliparib)(晚期卵巢癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌)、帕米帕利(pamiparib)、CEP-9722(非小细胞肺癌)和E7016(黑色素瘤)。

DDR通路中的其他主要靶标是ATM和ATR激酶，它们通过下游目标(例如CHK1和CHK2)诱导细胞周期停滞并促进DNA损伤修复。这些作用可降低细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性，从而导致G1-S、S内和G2-M细胞周期检查点的细胞周期进程减慢和停滞，从而增加了在复制或有丝分裂之前修复DNA损伤的时间。ATM和ATR进一步诱导DNA修复蛋白的转录，并通过翻译后修饰增强其活化。

由于它们对DNA修复的影响，DNA损伤响应的抑制剂也可能协同DNA损伤化学治疗剂的作用，特别是拓扑异构酶抑制剂(喜树碱、伊立替康、拓扑替康、SN-38、依托泊苷和类似化合物)，其导致DNA链通过捕获在DNA复制和转录过程中发生的拓扑异构酶-1/DNA切割复合物而发生断裂；DNA链交联剂，如铂络合物(奥沙利铂、顺铂、卡铂)；和单链断裂诱导剂，如辐射、博来霉素和烯二炔。